慢性肾脏疾病新时代的曙光

CKD有一个未被满足的需求。除了不断增加的发病率和有限的治疗选择，CKD被称为“疾病乘数”。因此，CKD不是一种孤立的疾病。大约40%的心衰患者同时患有慢性肾病，²与健康人相比，同时患有糖尿病和早期肾病的患者的预期寿命可能会缩短。^3.

肾脏在人体生理学、清除废物和平衡体液方面起着至关重要的作用。它还参与新陈代谢和维生素D的生成，并产生调节红细胞生成和血压的激素。⁴这一切都是与其他器官复杂相互作用的结果，因此CKD对整个身体都有连锁效应。⁵

基于这些原因，我们对患者采取了一个整体的视角——CaReMe方法——并以我们研究中这些疾病之间的共性为指导。

这是一个激动人心的时刻 - 在最近的三个重要领域的进步奠定了在CKD研究的新时代奠定基础：

• 生物信息学和“常规分析对患者进行分类并揭示新的遗传疾病司机
• 目标验证先进模型的发展与理解疾病发展
• 先前undruggable目标的新模式

CKD包括各种原发性疾病和进展阶段，患者群体具有高度异质性——CKD是许多疾病的总称。目前基于症状的方法忽略了疾病的不同潜在分子原因，并留下了误诊的可能性。我们的目标是缩小这一差距：为合适的试验招募合适的人对研究成功和患者健康至关重要。

在“组学和数据处理”时代，我们相信我们已经到达了一个转折点。我们正在合作从真实的患者样本中构建——并理解——巨大的基因数据集。

这种方法意味着我们正在揭示不同的潜在分子疾病特征。我们希望能够更准确地对患者进行分类，并识别新的生物标志物和疾病靶点。

灵感有时可能来自意想不到的地方。安娜Reznichenko，首席科学家，研究和发展初期，心血管，肾脏和代谢，生物制药R＆d，已经设计出基于处理来自金融业绘制的大规模数据集细分市场的研究的新方法。这种方法揭示了截然不同的新病人的类别，并且可以用作基地在未来精度药。

利用来自肾竞争前联盟(RPC2)的数据，这是一个工业和学术合作者的独特合作伙伴关系，使Anna可以访问迄今为止最大的肾脏转录组学(肾活检中的基因表达分析)患者样本库，其中包含250多个全基因组表达谱样本，所有疾病阶段的患者数据使用这种大小的数据集，可以最有效地显示不同的、同质的患者类别。然而，访问数据本身只是画面的一部分:下一步是分析数据点中的模式。

使用独特的数据集，团队应用上述机器学习和人工智能算法将患者分类为同质的子类。首次，可以看到基于分子数据的不同疾病类别，这些类别与CKD的先前临床分类不同。We are now looking to identify urinary biomarkers which could be used to reveal patients’ molecular disease classes non-invasively, allowing us greater precision when allocating the right patients to the right trials and in the future, potentially provide tailored treatments based on scientifically-determined individual disease categories.

我们不仅在试图对疾病进行分类时使用了“组学”，而且还建立了对其成因的理解。CKD的许多潜在机制一直是一个谜，直到最近。然而，外显子组测序——对基因组蛋白质编码区域的分析——可能会改变这一点。外显子组测序在许多领域正成为一种重要的分析和潜在的诊断技术，我们现在正将其应用于CKD。对于一种有许多不同的潜在病因并产生相同症状的疾病，如果我们要开发有效的、针对患者的治疗方法，用分子方法诊断是一个合乎逻辑的步骤，也是必不可少的。

我们与哥伦比亚大学合作，由David Goldstein教授和Ali Gharavi教授领导，对CKD患者进行了有史以来规模最大的外显子组测序研究。研究结果为我们提供了关于这种疾病的遗传原因和治疗机会的宝贵临床见解。

发表在这件事中新英格兰医学杂志，该研究是基于基因组测序超过3300例患者的结果。它确定潜在致病的患者一个显著数目（〜9％）的遗传变体。该研究还显示，六种基因加起来占近三分之二的基因诊断和基因诊断能分到的先前未表征CKD病例〜17％。这项研究可能是一个显著突破，为这些患者具有遗传诊断，这些数据可能会提供新的临床数据分析，以告知治疗和护理方案。

这些数据增强了我们对疾病的认识，以及这表明基因诊断，现在可以在患者使用与疾病的先前未知的原因，并强调早期基因检测的潜在准确地向有关临床试验和有针对性的治疗识别和目标患者亚群．

我们现在比以往任何时候都更有优势去寻找目标和治疗方法，现在我们对CKD有了更深入的分子了解。为了充分利用这一新知识，我们需要正确的研究工具来模拟疾病并验证我们的假设。我们正在投资开发新的、复杂的模型，以比以往任何时候都更精确地模拟人类肾脏。

肾脏的复杂性意味着它几乎不可能在古典中仿效体外系统，而体内模型是资源密集型生产，而不是一味平移，以人类系统。

我们将我们嵌入到我们的研究管道的新模型系统来桥接这种差距包括3D BioPlilting和器官芯片。通过这些突破性技术，我们可以测试复合行为，并希望在以前难以捉摸的疾病机制上揭示新的光。

三维生物打印

一个具有肾脏血管和管状结构的3D模型来模拟不同器官间的细胞串扰，这一目标到目前为止似乎是科学家们无法实现的。然而，我们与哈佛大学的世界顶尖专家合作，通过使用3D生物打印技术，在人类系统建模方面又向前迈进了一步。

3D生物打印涉及类似打印的技术，在凝胶/纤维原基质上打印易挥发的“墨水”，以打开血管和管状通道。然后用细胞填充这些细胞来创造生物结构。可以创建器官片段来保存它们的生物副本的结构和异质性——这是二维建模的主要进展。

我们已经用生物打印了一个肾小管和血管的3D模型，它复制了这两种结构的行为，重要的是不同组织类型之间的相互作用。这种相互作用将发生在真实的活体肾脏中，为其建模对于创建一个真实的、相关的模型系统至关重要。

创建一个健康的肾脏的现实，生活的部件将是了解肾功能的重要工具。由于我们的目的也是了解肾功能不全，我们也正在着手进行一项雄心勃勃的项目，以创建与病变细胞肾成分，使用人类诱导多能干细胞（iPS细胞）从真正的病人。最终，这项工作的合乎逻辑的结论将是打印所有创建整个人工肾脏所需要的组件。虽然我们不是在这个阶段还没有，它不是外面的未来可能性的境界。

Organs-on-Chips技术

芯片上的器官技术是阿斯利康科学家的游戏规则改变者:这些微工程系统模拟了欧洲杯微信买球体内微环境，并代表基于细胞的模型的新范式。我们正在使用它们来模拟肾小球 - 肾脏过滤屏障 - 在CKD中分解。为什么会发生这种情况仍然是一个谜;我们希望这项技术可能有助于带来一些答案。

观察完整的系统可以更好地了解肾功能和功能障碍。肾脏由超过20种不同的细胞类型组成，排列在复杂的建筑内．这些细胞之间的串扰及其与微环境的相互作用极大地影响了它们在正常功能、疾病过程中的行为，以及它们对潜在药物的反应方式。

到目前为止，用于化合物测试的基于细胞的模型还不能反映肾脏环境的复杂性，结果也不一定能忠实地反映体内发生的情况。动物模型在一定程度上解决了这一问题；尽管即使是哺乳动物系统也可能缺乏对人类系统的可翻译性，特别是对于代谢和毒性表现出物种差异的化合物。

器官芯片技术提供了一个模拟真实肾脏生理学关键方面的环境；包括以正确结构排列活细胞的流体通道。这种流动代表着血液输送营养物质的流动，带走废物，也产生机械力，所有这些都是肾脏功能的关键因素。

与我们的合作伙伴，模拟公司，我们正在开发风琴芯片型号来证明这种技术的效用作为疗效和安全性的新化学实体测试更具有预测性的选择。我们有两个博士后研究员专注于这个项目 - 第一个旨在创造一种全新的芯片的有三cell型文化，第二个将使用建立的芯片，试图重建人类慢性疾病的细微之处中可能从来没有做过的方式体外通过微调因素，如流速和剪切应力。

朱莉·威廉姆斯认为，原因之一为肾病患者的治疗选择有限数量密切相关，缺乏翻译系统，因为与肾的候选药物的临床试验损耗率也高。机关单芯片技术可以帮助解决这一难题。