针对NASH患者肝损害的进展
概述
非酒精性脂肪性肝炎，简称NASH，是一种肝脏疾病，在肝脏中脂肪堆积后会出现炎症和细胞损伤。1它正迅速成为慢性肝病的主要病因2这也是肝移植的原因。3.患有纳什的人也有2型糖尿病和心血管疾病的风险。4.
通过我们的代谢研究计划，我们正在开发有前途的方法来减少肝脏脂肪和炎症，令人难以置信或逆转纤维化进展和不可逆的肝损伤。这种进步还对缓解2型糖尿病以及心血管和肾病的影响，因为新兴科学表明肝脏和其他器官之间的重大“跨谈”。
在精准医学研究的前沿，我们瞄准了与NASH相关的基因突变，这是导致该疾病风险增加约4倍的原因。5.通过沉默这些突变，我们的目标是中断关键的NASH机制。
通过我们对细胞治疗部门的投资和致力于研究再生机制，我们正在探索含有恢复肝脏健康的目的取代患病肝组织的潜力。
通过针对多种机制，我们正在开发一种联合治疗NASH和相关心血管和肾脏疾病的方法，以期扭转目前发病率和死亡率上升的趋势。
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是肝脏发病率和死亡率最迅速增加的原因。2
患有NAFLD的渐进形式的人，非酒精性脱皮肝炎（纳什），肝细胞（脂肪变性），死亡和垂死的肝细胞（膨胀和变性）和肝脏炎症中具有明显的脂肪积累。这可以进入纤维化，肝硬化和肝癌。纳什人民也增加了心血管疾病和糖尿病的风险。4.
由于遗传因素，有些人的发展风险较高，以及纳什的风险PNPLA3基因目前是治疗的有希望的目标。4,6,7.
对于有纳什的人，治疗方案有限，主要是基于饮食和生活方式的变化。4.
因此，纳什是Astrazeneca心血管，肾和新陈代谢（CVRM）研究的重要组欧洲杯微信买球成部分。肝脏和其他主要器官患有受损葡萄糖和脂肪代谢的疾病机制8.与我们的CVRM项目相关。
我们在内部和与外部世界领先的研究人员合作，正在研究用于NASH代谢和遗传成分的药物靶点和潜在药物，以及对心血管和肾脏疾病患者治疗的更广泛意义。
通过我们的早期组织再生计划，我们还在调查纳什人民中恢复肝脏健康的机会。
为了实现开发新型NASH治疗方法的目标，我们正在使用一种整体的方法，不仅考虑患者肝脏的变化，还考虑患者心脏和肾脏的变化。
在其早期阶段，纳什可能在很大沉默，患者没有意识到他们有这种疾病。
血液检测结果，包括升高水平的肝酶可能表明肿瘤，而超声波或MRI扫描可以在肝脏和肝硬化中显示出脂肪。然而，只有肝脏活组织检查可以显示炎症，纤维化的严重程度和其他肝脏损伤的迹象，并确认纳什的诊断。4.
我们正在积极参与两项主要的公私合作组成部分，这些联盟正在测试未来可能在潜在新药物的临床试验中使用的纳什诊断的非侵入性工具。通过我们在美国的灵活财团中的领导作用，我们正在努力提高纳什临床试验的质量，所有这些都包括对肿瘤诊断的可溶性和成像生物标志物的深入分析。在欧洲的Litmus联盟中，有一个重点关注开发临床前模型和患者报告的纳什的结果工具，以便在未来的研究中使用它们。
作为主要全球健康问题的纳什越来越苛刻的是迫切需要迫切需要诊断疾病的简单，无侵入性方式，并监测对正在开发中纳什的潜在治疗的响应。
在进一步的合作中，例如在瑞典，我们在长期随访的患者队列中测试新的生物标志物。我们还参与了GOLDMINE研究，该研究旨在招募1000名患者，评估非侵入性成像生物标志物在预测NAFLD疾病进展和临床结局方面的有效性。
这些合作在一起，使可行性非侵入性工具作为替代侵入性活组织检查的替代方案持有实质性许可，患者患者患者常规护理和纳什药物发育的临床试验中的潜在益处。
通过我们自己的研究和作为主要国际合作和联盟的积极参与者，我们致力于开发非侵入性诊断和监测NASH患者的工具，旨在提供最合适的靶向治疗。
在认识到瞄准发生在肝脏和其他器官的相同疾病驱动因素的重要性后，我们正专注于系统地改善代谢功能的药剂。NASH患者中许多人同时患有2型糖尿病和肥胖症，其目的是加强血糖控制，减少脂质生成，诱导体重减轻，同时改善肝脏健康。
阿斯利康正在开发的一种很有潜力的药物是胰高血糖素样蛋白-1和胰高血糖素受体(GLP-1R/GcgR欧洲杯微信买球)的双激动剂。10.这是为了改善新陈代谢功能，就像肠道激素催产素一样，催产素可以减少食物摄入，增加能量消耗，从而帮助超重和肥胖的人减肥。10.
GLP-1受体主要存在于大脑和胰腺中，激活GLP-1受体会对食物摄入、胰岛素分泌和体重减轻产生有益的影响。11.胰高血糖素受体在肝脏中发现，激活导致能量消耗增加和降低脂质生产。12.
新发表的研究自然新陈代谢显示，我们的候选双GLP-1R/GcgR激动剂在临床前NASH模型中有有益的作用。12.在这些疾病模型中，它降低了脂肪变性和炎症，逆转纤维化，改善葡萄糖对照，减少食物摄入量和诱导体重减轻。支撑这些益处是抑制肝脏中的脂质生产和改善的线粒体活性，这表明增强的代谢功能。
目前正在进行临床研究，以调查治疗对NASH患者肝功能、血糖水平和体重减轻的影响。
当我们在NASH模型临床前测试我们的双重GLP-1/胰高血糖素受体激动剂时，我们期望看到脂肪变性的减少，但对炎症和纤维化的减少幅度感到兴奋，这可能归因于胰高血糖素成分。
在临床前NASH模型中发现双重GLP-1和胰高血糖素受体激动剂可以逆转纤维化是一个重大的成就。这项研究是一个巨大的团队努力，需要最先进的技术和广泛的研究专业知识。
只需要一个单一的核苷酸取代PNPLA3基因在肝细胞中严重损害正常脂肪分解。6.由于突变，称为PNPLA3I148M，产生了一种功能失调的肝酶，它不仅自身不能消化脂肪，而且还阻碍了另一种酶的消化。6.脂肪在肝肝细胞中积聚，具有毒性作用，包括在NASH中可见的炎症和纤维化。6.
通过与Biotech Company Ionis的合作，并与瑞典哥德堡大学与斯特凡诺罗密欧密切合作 - 一个世界领导者调查遗传变异在调节代谢肝病中的作用，我们正在研究高级配体共轭反义寡核苷酸（ASOS）to ‘silence’PNPLA3目的是恢复肝脏中分解的脂肪。7.
在临床前研究中，ASO治疗降低了NAFLD模型中的肝脏脂肪变性，炎症和纤维化。7.在进一步的研究中，aso介导的沉默PNPLA3可以降低人肝细胞的细胞内脂质水平。由于这些有希望的临床前结果，早期临床研究正在进行中。
与我们的PNPLA3在研究中，我们正与罗密欧教授合作开发“微型肝脏”，用于实验室研究，以帮助我们了解更多的生物学PNPLA3突变与其他遗传变异有关纳什脂质积累诱导的纤维化早期阶段。13、14优化这些三维球形人肝细胞簇的生长条件和扩大规模是一项重要的成就，由此产生的模型也被用于识别新化合物，筛选潜在的新药。
没有任何实体器官有肝脏那么大的再生能力，这种独特的能力将使它成为阿斯利康未来组织再生研究的首选对象。欧洲杯微信买球
通过开发越来越复杂的肝类器官，我们的最初目标是模拟NASH进展过程，并推进对NASH生物学的理解。
由此，我们的目标不仅是确定新的靶点，以筛选潜在的药物，而且还开发适合肝脏组织再生的细胞系。
从我们的心脏再生研究中获得的宝贵见解为未来的肝脏再生研究指明了方向。
通过将代谢，遗传和再生方法融入纳什研究，我们的野心是为疾病所有阶段开发患者的疗法。
肝脏是人体最基本的器官，受到许多严重疾病的影响，例如NASH，因此细胞再生在治疗甚至在未来治愈各种代谢紊乱患者方面具有巨大的潜力。
参考
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