针对NASH患者肝损害的进展
概述
非酒精性脂肪性肝炎，简称NASH，是一种肝脏疾病，在肝脏中脂肪堆积后会出现炎症和细胞损伤。1它正迅速成为慢性肝病的主要病因2这也是肝移植的原因。3.患有NASH的人患2型糖尿病和心血管疾病的风险也更高。4
通过我们的代谢研究项目，我们正在开发有希望的方法来减少肝脂肪和炎症，目标是阻止或逆转纤维化的进展和不可逆的肝损伤。这些进展对缓解2型糖尿病以及心血管和肾脏疾病也有意义，因为新兴科学表明，肝脏和其他器官之间存在显著的“相互影响”。
在精准医学研究的前沿，我们瞄准了与NASH相关的基因突变，这是导致该疾病风险增加约4倍的原因。5通过沉默这些突变，我们的目标是中断关键的NASH机制。
通过我们对细胞治疗部门的投资和对再生机制的研究，我们正在探索以恢复肝脏健康为目标替换病变肝组织的潜力。
通过针对多种机制，我们正在开发一种联合治疗NASH和相关心血管和肾脏疾病的方法，以期扭转目前发病率和死亡率上升的趋势。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是肝脏发病率和死亡率增长最快的原因。2
进展型NAFLD患者，即非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，肝细胞中有明显的脂肪堆积(脂肪变性)、死亡和濒死肝细胞(肿胀和变性)和肝脏炎症。这可能发展为纤维化、肝硬化和肝癌。患有NASH的人患心血管疾病和糖尿病的风险也会增加。4
由于遗传因素，有些人患NASH的风险较高PNPLA3基因目前是一个有希望的治疗靶点。4、6、7
对于NASH患者来说，治疗选择是有限的，而且主要取决于饮食和生活方式的改变。4
因此，NASH是阿斯利康心血管、肾脏和代谢(CVRM)研究的重要组成部分。欧洲杯微信买球肝脏和其他主要器官共享由葡萄糖和脂肪代谢受损引起的疾病机制8与我们的CVRM项目相关。
我们在内部和与外部世界领先的研究人员合作，正在研究用于NASH代谢和遗传成分的药物靶点和潜在药物，以及对心血管和肾脏疾病患者治疗的更广泛意义。
通过我们的早期组织再生项目，我们也在研究恢复NASH患者肝脏健康的机会。
为了实现开发新型NASH治疗方法的目标，我们正在使用一种整体的方法，不仅考虑患者肝脏的变化，还考虑患者心脏和肾脏的变化。
在其早期阶段，NASH可能在很大程度上是沉默的，患者不知道他们有这种疾病。
异常的血液检测结果包括肝酶水平升高可能提示NASH，超声或MRI扫描可以显示肝脏中有脂肪和肝脏僵硬。然而，只有肝活检才能显示炎症、纤维化严重程度和其他肝损害的迹象，并确诊为NASH。4
我们正积极参与两个主要的公私合作联盟，它们正在测试用于NASH诊断的非侵入性工具，这些工具将来可能被用作潜在新药临床试验的终点。通过我们在总部位于美国的NIMBLE联盟中的领导地位，我们正致力于提高NASH临床试验的质量，所有这些试验都包括深入分析用于NASH诊断的可溶性和影像学生物标志物。在欧洲的LITMUS联盟中，主要关注NASH的临床前模型和患者报告结果工具的开发，目的是在未来的研究中使用它们。
越来越多的人认识到NASH是一个重大的全球健康问题，这意味着迫切需要一种简单的、非侵入性的方法来诊断该疾病，并监测对正在开发中的NASH潜在治疗方法的反应。
在进一步的合作中，例如在瑞典，我们在长期随访的患者队列中测试新的生物标志物。我们还参与了GOLDMINE研究，该研究旨在招募1000名患者，评估非侵入性成像生物标志物在预测NAFLD疾病进展和临床结局方面的有效性。
总之，这些合作为提供可行的、非侵入性的工具作为侵入性活检的替代提供了巨大的希望，对常规护理患者和NASH药物开发临床试验的参与者都有潜在的好处。
通过我们自己的研究和作为主要国际合作和联盟的积极参与者，我们致力于开发非侵入性诊断和监测NASH患者的工具，旨在提供最合适的靶向治疗。
在认识到瞄准发生在肝脏和其他器官的相同疾病驱动因素的重要性后，我们正专注于系统地改善代谢功能的药剂。NASH患者中许多人同时患有2型糖尿病和肥胖症，其目的是加强血糖控制，减少脂质生成，诱导体重减轻，同时改善肝脏健康。
阿斯利康正在开发的一种很有潜力的药物是胰高血糖素样蛋白-1和胰高血糖素受体(GLP-1R/GcgR欧洲杯微信买球)的双激动剂。10这是为了改善新陈代谢功能，就像肠道激素催产素一样，催产素可以减少食物摄入，增加能量消耗，从而帮助超重和肥胖的人减肥。10
GLP-1受体主要存在于大脑和胰腺中，激活GLP-1受体会对食物摄入、胰岛素分泌和体重减轻产生有益的影响。11胰高血糖素受体在肝脏中被发现，肝脏的激活导致能量消耗增加和脂质生产减少。12
新发表的研究自然的新陈代谢显示，我们的候选双GLP-1R/GcgR激动剂在临床前NASH模型中有有益的作用。12在这些疾病模型中，它减少了脂肪变性和炎症，逆转了纤维化，改善了血糖控制，减少了食物摄入量，并诱导体重减轻。这些好处的基础是抑制肝脏中的脂质生产和改善线粒体活动，表明代谢功能增强。
目前正在进行临床研究，以调查治疗对NASH患者肝功能、血糖水平和体重减轻的影响。
当我们在NASH模型临床前测试我们的双重GLP-1/胰高血糖素受体激动剂时，我们期望看到脂肪变性的减少，但对炎症和纤维化的减少幅度感到兴奋，这可能归因于胰高血糖素成分。
在临床前NASH模型中发现双重GLP-1和胰高血糖素受体激动剂可以逆转纤维化是一个重大的成就。这项研究是一个巨大的团队努力，需要最先进的技术和广泛的研究专业知识。
它只需要一个核苷酸替换PNPLA3基因严重损害肝细胞的正常脂肪分解。6由于突变，称为PNPLA3I148M，产生了一种功能失调的肝酶，它不仅自身不能消化脂肪，而且还阻碍了另一种酶的消化。6脂肪在肝肝细胞中积聚，具有毒性作用，包括在NASH中可见的炎症和纤维化。6
通过与生物技术公司Ionis的合作，以及与瑞典哥德堡大学(University of Gothenburg, Sweden)教授Stefano Romeo的密切合作，我们正在研究先进的配体共轭反义寡核苷酸(ASOs)以“沉默”，该教授是研究遗传变异在调节代谢性肝病中的作用的世界领导者。PNPLA3目的是恢复肝脏中分解的脂肪。7
在临床前研究中，ASO治疗可减少NAFLD模型中的肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。7在进一步的研究中，aso介导的沉默PNPLA3可以降低人肝细胞的细胞内脂质水平。由于这些有希望的临床前结果，早期临床研究正在进行中。
与我们的PNPLA3在研究中，我们正与罗密欧教授合作开发“微型肝脏”，用于实验室研究，以帮助我们了解更多的生物学PNPLA3与NASH中脂质积聚诱导纤维化早期阶段相关的突变和其他遗传变异。13、14优化这些三维球形人肝细胞簇的生长条件和扩大规模是一项重要的成就，由此产生的模型也被用于识别新化合物，筛选潜在的新药。
没有任何实体器官有肝脏那么大的再生能力，这种独特的能力将使它成为阿斯利康未来组织再生研究的首选对象。欧洲杯微信买球
通过开发越来越复杂的肝类器官，我们的最初目标是模拟NASH进展过程，并推进对NASH生物学的理解。
由此，我们的目标不仅是确定新的靶点，以筛选潜在的药物，而且还开发适合肝脏组织再生的细胞系。
从我们的心脏再生研究中获得的宝贵见解为未来的肝脏再生研究指明了方向。
通过将代谢、遗传和再生方法结合到NASH研究中，我们的目标是开发出治疗NASH各阶段患者的方法。
肝脏是人体最基本的器官，受到许多严重疾病的影响，例如NASH，因此细胞再生在治疗甚至在未来治愈各种代谢紊乱患者方面具有巨大的潜力。
参考文献
1.国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所。NAFLD和NASH的定义和事实。https://www.niddk.nih.gov/health-information/liver-disease/nafld-nash/definition-facts
2.沉重的JM，Golabi P，Younossi Yet al。2012年至2017年全球慢性肝病负担的变化:非酒精性脂肪肝的影响日益增长。肝脏病学。2020年2月11日。doi: 10.1002 / hep.31173。[印刷前的Epub]
3.戈德堡D，Ditah集成电路，Saeian Ket al。在等待肝移植的肝硬化或肝功能衰竭患者中，丙型肝炎病毒感染、非酒精性脂肪性肝炎和酒精性肝病患病率的变化胃肠病学。2017年4月,152 (5):1090 - 1099. - e1。
4.欧洲肝脏研究协会(EASL)；欧洲糖尿病研究协会(EASD)；欧洲肥胖研究协会(EASO)．非酒精性脂肪肝治疗临床实践指南J乙醇。2016年6月,64(6):1388 - 402。
5.Salameh H，Hanayneh马，Masadeh米．PNPLA3作为非酒精性脂肪性肝病谱系风险和严重程度的遗传决定因素国际肝病杂志。2016年9月28日;4(3):175 - 191。
6.王志强，王志强，王志强，等。遗传学在非酒精性脂肪变性患者精准医疗中的新兴作用2020年5月7日https://doi.org/10.1111/apt.15738
7.Lindén D, anhnmark A, Pingitore P et al.;反义寡核苷酸沉默Pnpla3可改善Pnpla3 I148M敲入小鼠的非酒精性脂肪性肝炎和纤维化。2019年4月;22:49-61。
8.从NASH到糖尿病，从糖尿病到NASH:机制和治疗选择。JHEP rep 2019 7月19日;1(4):312-328
9.NishiH,HigashiharaT,InagiR.肾脏、心脏和骨骼肌功能障碍的脂肪毒性。营养物质．2019年7月;11(7): 1664。2019年7月20日在线发布。doi:10.3390 / nu11071664
10.亨德森SJ，Konkar一，霍利格尔德直流et al。双GLP-1/胰高血糖素受体肽激动剂在啮齿动物和非人灵长类动物中的抗肥胖和代谢作用。糖尿病ob金属底座。2016年12月,18(12):1176 - 1190。
11.Ambery P，帕克已经，Stumvoll米et al。MEDI0382是一种GLP-1和胰高血糖素受体双激动剂，用于肥胖或超重的2型糖尿病患者:一项随机、对照、双盲、上升剂量和2a期研究。《柳叶刀》2018年6月30日,391(10140):2607 - 2618。
12.等。GLP-1 1R/GcgR双激动剂Cotadutide 2 (MEDI0382)通过改善线粒体功能和减少脂肪生成来解决NASH和肝纤维化。自然代谢(2020)2:413-431
13.王志强，王志强，王志强，等。人多系三维球体作为肝脏脂肪变性和纤维化的模型。中华医学杂志。2019年4月2日;20(7)。pii: E1629。
14.引用本文:王志强，王志强，王志强等。TM6SF2 E167K基因变异可诱导人肝三维球体中脂质生物合成并减少载脂蛋白B分泌。Sci rep 2019 Aug 12;9(1):11585。
