精密医学和genetically-validated目标揭示新的纳什治疗机会

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非酒精性脂肪肝炎肝脏疾病的一个主要原因是在世界各地和数字预计将上升。纳什有重大的未满足的医疗需求,没有批准药物。新兴的理解纳什生物学和潜在的新genetically-validated药物靶点持有的承诺为患者提供有效的治疗方法。

纳什是一种慢性进行性肝病,脂肪积累在肝细胞脂肪变性,导致炎症和损伤。这可能导致疤痕组织(纤维化)和肝损伤,最终可能需要移植。¹进步纳什也可以导致肝癌肝细胞癌(HCC),甚至死亡。¹诊断困难和缺乏理解纳什意味着治疗机制的选择是有限的。

幸运的是,这似乎是改变和精密医学预计将发挥关键作用。²我们的精密医学方法——瞄准正确的病人,使用正确的医学旨在改善NASH患者的治疗结果。

组学技术,如大规模基因组,使新的致病基因变异的识别。事实上,研究表明,在PNPLA3基因单核苷酸替换严重损害正常的肝细胞中脂肪的分解和显著增加发展中所有的非酒精性脂肪肝的风险特征,高达10倍高于患肝癌的风险。³HSD17B13基因的另一个例子是,在一个单核苷酸替换导致功能丧失(LoF)的这种酶,授予对纳什的保护作用,肝纤维化、肝硬化、肝癌和liver-related死亡率。^4、5

了解我们想要的目标PNPLA3基因是一个潜在的精密医学下面的视频:

在进一步的研究发表在2022年4月自然的新陈代谢,研究人员描述了一种基因变体PSD3它有一个保护作用对纳什和脂肪肝(盛名)。⁶我们的科学家和合作者的差别还表明,对这些基因PSD3减少细胞内肝细胞脂质水平,麻生太郎治疗防止纳什和肝纤维化的临床前模型,支持PSD3作为未来的基因验证目标纳什治疗。⁶

针对小说使用核苷酸生物疗法

我们发现新的疾病的目标,我们的化学家和生物化学家是利用新技术创造下一代疗法——超越传统的小分子,单克隆抗体和多肽。2020年欧洲杯中国投注 提供的优势能够选择性地破坏引起的蛋白表达这些变体使用小说liver-targeted反义寡核苷酸(ASOs)。

通过与Ionis制药合作,我们正在调查ASOs表达下调可能有害PNPLA3变体,目的是恢复肝脏中脂肪分解,或模仿的LoF突变的保护作用HSD17B13基因。

有报道第一临床前证据PNPLA3纳什的麻生太郎疗法改善多个阶段,包括脂质积累、炎症和纤维化,压抑的表达PNPLA3 148蛋白质,⁷下一步是在临床研究同样的方法进行调查。在第二个项目中,我们正在探索潜在的麻生太郎疗法治疗病人没有HSD17B13保护性的变体,在人类遗传研究中,已被证明,而防范更高级形式的肝脏疾病,包括肝细胞癌和liver-related死亡率,但不是脂肪变性。^4、9因此,通过模拟保护HSD17B13 LoF机制,它可能会阻止疾病进展,甚至减少肝损伤。

优化这精密医学的方法,至关重要的是,我们提供ASOs的有关肝细胞需要的地方。因此我们ASOs连着N-acetylgalactosamine (GalNAc),一个糖分子所认可的肝细胞受体和细胞内快速占领它的麻生太郎货物。这种选择性吸收旨在提供在适当的剂量和治疗在正确的位置,以减少副作用。

寻找非侵入性纳什诊断

肝活检是目前用来证实纳什诊断但入侵,有出血的风险,是昂贵的,不适合持续监测疾病进展。因此我们支持研究识别非侵入性诊断生物标记物用于我们的临床试验,随后,在临床实践中。我们是活跃在academia-industry研究财团石蕊在欧洲和灵活的在美国,旨在开发和验证潜在的血液和成像生物标志物纳什。

我们的科学家也与领先的学术和商业合作伙伴纽卡斯尔大学,英国,纳什维尔生物科学,美国、香港大学,进行全基因组测序在NASH患者群。他们正在调查纤维化和疾病进展的遗传司机为了更好地理解这种疾病的生物学,和识别潜在的新目标和精密医学生物标志物。通过这些合作和我们的临床试验项目我们将分析DNA从不同人群获得新的见解和临床数据,我们希望将我们更接近准确,便于患者使用诊断。

在不到10年的时间里,我们希望证明精密医学方法可以提供重要的NASH患者受益。我们需要表明,改进纳什的组织学评估这些患者等硬性的成果转化为有利影响肝细胞癌和死亡率。我们还需要更好的理解的作用机制PNPLA3的变体,HSD17B13 PSD3和其他基因与纳什,以及它们如何交互,可以联合治疗的目标。纳什研究这是一个激动人心的时刻,我们非常鼓励我们已经实现。

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