进入血管和心脏再生研究的新时代
概述
欧洲杯微信买球阿斯利康正在血管和心脏再生研究的新时代推进科学的边界。随着我们将新的治疗模式从实验室转移到临床试验，我们正专注于组织的修复和再生，这些组织有可能治疗危及生命的心血管疾病，如心力衰竭。
“目前，世界各地有数百万人因心力衰竭而生活受限，这种疾病的预后比某些癌症更糟糕。因此，我们的再生研究正在解决导致这种毁灭性疾病的心肌的潜在损害，这是非常令人兴奋的，”Regina Fritsche-Danielson说，高级副总裁和研究和早期开发，心血管，肾脏和代谢，生物制药研发部门的负责人。
我们的开创性研究基于：
•在理解血管生物学和血管内皮生长因子A (VEGF-A)在刺激新血管形成和帮助修复受损心肌方面的生物学作用方面的重大科学进展
•令人兴奋的MRNA技术科学发展，促进了内心区域的VEGF-A的生产
血管和心脏再生倡议将科学家的互补技能和专业知识从Astrazeneca和Moderna治疗中汇集在一起。欧洲杯微信买球这一重要的合作始于2013年，正在推进心血管和代谢疾病和其他治疗区域的组织再生科学。它正在将实验室发现迅速翻译成新的疗效模式的临床试验。
“我们的合作是如此富有成果，因为我们对开发药物以满足患者未得到满足的需求有着同样的紧迫感和热情。在我们的合作中，阿斯利康带来了对心血管疾病生物学的前欧洲杯微信买球所未有的深入理解，以及该领域药物的发现和开发，而Moderna带来了先进的mRNA技术，以及将多种不同mRNA工程成治疗蛋白的能力。”现代化疗法。
全世界估计有2600万人患有心力衰竭1，最近血管和心肌再生的科学进展可能导致治疗疾病的新方法。
在欧洲和美国，每年有超过100万人因心力衰竭而入院，这使得心力衰竭成为这些地区住院治疗的主要原因。1事实上，心力衰竭专家经常谈论“心力衰竭的流行”。这是因为，尽管比以往任何时候都有更多的人在心脏病发作后幸存下来，但他们的心肌却受到了严重损害。此外，越来越多的人正在步入老年，到那时，他们的心脏就会患病，工作效率也会降低。
尽管在过去30年里，治疗方面取得了重大进展，但全世界高达45%的心力衰竭患者在出院后一年内死亡，其中大多数在五年内死亡。2不幸的是，目前心力衰竭的预后比许多形式的癌症更差。2
这就是为什么与心脏中新血管和心脏肌肉细胞的生长相关的细胞生物学的主要科学进步是如此令人兴奋。
不久前，我们认为心力衰竭是心脏主泵房，左心室的损坏或细胞死亡的几乎不可避免的后果，由于血液供应受损缺乏氧气引起的。然而，我们现在知道，可能有方法可以帮助再生在心脏病发作或通过人们变老的高血压或其他血压或其他心血管问题受损的心肌细胞周围的血管再生。
VEGF-A - 在心脏上生长新的血管
在As欧洲杯微信买球trazeneca，我们的心血管，肾和新陈代谢（CVRM）研究计划的重要焦点是血管内皮生长因子A（VEGF-A） - 一种刺激新血管形成并保护心肌细胞（心肌细胞）免受染色的蛋白质。
2010年，我们成立了一个多学科心脏再生团队，深入了解受损心肌修复的靶点和途径，包括基于vegf的治疗如何用于帮助心力衰竭患者。
20多年来，其他研究人员一直试图将VEGF-A转化为心脏病的治疗方法。他们使用全身注射重组VEGF-A蛋白，试图改善受损心肌的血液供应。他们还尝试了传统的基因疗法，以提供带有细胞制造VEGF-A所需基因蓝图的DNA序列。但之前所有这些努力都收效甚微。
“裸”mRNA——VEGF-A表达的突破
自2013年以来，Ast欧洲杯微信买球raZeneca在不同的方法上与现代治疗方法合作。这涉及使用Messenger RNA（mRNA） - DNA中包含的遗传信息转移以制备蛋白质的过程中的“中间人”。通过这种合作，我们正在测试将VEGF-A mRNA注射到心脏组织中以引发蛋白质的影响。
在临床前研究中，我们已经看到了半死心肌肉边界出现的新血管。这是响应于VEGF-A修饰的mRNA的注射，该修饰mRNA在氧气水平低的区域仔细靶向。超过这一点，由于改善的血液和氧气供应送到心脏，我们还看到了这些临床前模型中的心功能。
通过使用mRNA方法，我们的目标是精确控制VEGF-A的生成量。这降低了副作用的风险，比如血管漏液和组织水肿，如果VEGF-A信号长时间打开，就会出现这些副作用。
也许我们研究中最大的突破是，我们发现可以将包含在简单缓冲溶液中的“裸”mRNA注射到心肌中。这意味着没有必要首先用脂质纳米颗粒或其他保护性涂层包裹它，以保护它免受血液中的酶的伤害，这些酶可能会在信使rna到达细胞内部发挥作用之前将其分解。这是一个出乎意料的令人兴奋的发现，因为似乎只有在皮肤和心脏组织中才能显著吸收“裸”mRNA。
再生疗法的下一步是什么?
有许多明显的领域可以探索再生治疗的潜力。在慢性肾脏疾病(CKD)中，会出现小血管的缺失，因此开发一种基于mrna的治疗来增强VEGF-A蛋白生产的前景是有吸引力的。
严重烧伤和其他复杂伤口的皮肤移植是另一个具有巨大潜力的领域，因为这类患者需要形成新的血管。目前，由于新组织的氧合不足，患者经常失去皮肤移植片或出现严重的疤痕。
在mRNA治疗中结合VEGF-A和其他生长因子是另一种可能有趣的方法。例如，如果我们可以将VEGF-A与心肌细胞增殖因子结合在一个单一的mRNA注射中，我们将能够解决心衰患者对新血管和新心肌细胞的需求。
从我们的复兴计划一开始就领导一个团队已经获得了巨大的回报。我们必须克服科学界对这种方法是否可能在心力衰竭中起作用的许多怀疑。但是，与Moderna合作，我们很高兴已经取得了重大进展，我们相信这只是人类血管和心脏再生疗法的开始。
血管内皮生长因子A（VEGF-A）在确保身体的所有部位的充分血液供应方面发挥枢转作用。从许多不同类型的细胞分泌的天然存在的蛋白质，包括：3.
•内皮细胞，线血管内表面排列
•干细胞可以发育成许多不同类型的细胞
•心肌细胞(心肌细胞)
当VEGF-A与受体结合时，特别是VEGFR-1和VEGFR-2，它产生信号，促进增殖、分化和所有类型的细胞组装，这些细胞需要制造新的血管。这发生在胚胎发育的早期阶段，并贯穿整个生命周期来替换患病或受损的血管。3.
VEGF-A在“归巢”机制中扮演重要角色，吸引干细胞并使它们迁移到需要分化成特定细胞的位置，如心肌细胞。3.
它还通过刺激血管内皮释放一氧化氮，参与血管扩张。这个过程有助于改善流向心肌的血液。3.
它被暗示在心外膜祖细胞中诱导“命运开关”，引导它们远离默认的成纤维细胞谱系而进入血管细胞类型。4.
VEGF-A和心力衰竭
血管调节功能失调是心力衰竭的关键因素。3.剩余血液的肌肉，泵在身体周围血液，以努力保持需求。这与向肌肉（血管稀疏）提供氧气的血细胞密度的降低相关，并继续劣化心功能。3.
在心力衰竭的早期阶段，由于心肌供氧减少，VEGF-A的生成会增加。然而，随着疾病的发展，水平逐渐下降。3.
VEGF-A心力衰竭治疗的潜力
VEGF-A治疗有可能通过以下方式改善心力衰竭：
•刺激受损心肌周围边缘区域的血管生长
•改善血管损坏的功能及其扩张和增加血流的能力，以应对氧气的需求
•招募在血液中循环的干细胞，并鼓励他们通过血管壁迁移到他们分泌更多VEGF-A和其他有助于修复和再生的生长因素的心脏
•通过诱导心外膜祖细胞朝向血管细胞类型的“命运开关”来增强血管形成
VEGF-A的驱动力 - 心力衰竭的研究是在老龄化人群中进行治疗的明显未满足的需求，通过增加VEGF-A的生产接近受损的心肌，我们真的有令人兴奋的心脏再生机会。
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信使核糖核核酸（mRNA）是该方法的必要条件，通过脱氧核糖核酸（DNA）形式的基因被解码（表达）以制备蛋白质。5.
在被称为转录的第一步中，细胞核中的双链DNA作为单链mRNA形成的模板。5.然后将遗传密码携带到细胞的蛋白质制造机制——核糖体中，在那里它被“翻译”成构成蛋白质的氨基酸。5.
信使rna是在20世纪60年代末被发现的，当时科学家们正试图理解基因在蛋白质合成中的作用。6.然而，直到最近，它的潜力才被认为是一种新的治疗方式，可以使身体在任何需要的地方产生蛋白质，如生长因子、激素和酶。
蛋白质的mRNA序列，例如血管内皮生长因子A（VEGF-A），现在在实验室中合成。当它们注入到细胞中时，它们向核糖体移动时，就像它们在核中天然生产一样。然后根据来自mRNA的指令组装不同氨基酸链的链子。
完成后，这些氨基酸链形成具有相同结构的蛋白质，当细胞从其自身的DNA开始而不是mRNA注射时所做的那些。
为了提高基于mRNA的治疗如VEGF-A的吸收和活性，科学家们正在修改mRNA的三个主要区域。他们修改“帽”地区提高转化效率,所以更多的蛋白质是由每个分子,保利“尾巴”区域增加分子的稳定性,和“中产”地区,所以接受者的免疫系统蛋白质代码是不太可能认为这是外交和反抗。
在As欧洲杯微信买球trazeneca的血管和心脏再生计划中，精心靶向注射VEGF-A mRNA对临床心力衰竭模型中血管生长以及令人鼓舞的早期临床研究中的机制数据的安全性，耐受性和证明性的血管生长效果。
用信使rna改变细胞的方向来制造治疗性蛋白质听起来很简单，但我们必须重新发明一些科学，以确保细胞不会将我们的信使rna视为外来物而排斥。结果，他们现在认识到我们的信使rna是他们可以自己制造的东西，他们用它来制造一种具有潜在治疗益处的蛋白质，比如VEGF-A。
自2013年3月起，阿斯利康和Moderna Therapeutics欧洲杯微信买球宣布达成一项发现、开发和商业化协议mRNA治疗学，基础团队的科学家们已经发表了快速运动的开放，诚实和精力充沛的性质。
“合作成功的关键在于我们之间的密切互动，能够开诚布公地讨论我们面临的挑战，分享我们的数据。这意味着我们能够快速的朝着我们共同的目标,这是一个很多乐趣科学这样伟大的球队的人交谈,”解释Regina Fritsche-Danielson高级副总裁、研究和早期发展,心血管、肾和代谢,生物制药研发。
TAL ZAKS，首席医务人员，现代，股票，股票的高度绩效研究合作的热情：
“与一支完全分享您的动机，激情和紧迫感的团队合作，它一直非常令人兴奋，并带来了一个与我们的能力集中的能力集。当我们聚在一起时，我们对MRNA药物发现和开发的潜力非常深刻和共同。“
Astazeneca是临床前，临床开发的新疗法，癌症，临床，临床发展，以及来自合作的新的MRNA治疗，培养出来，临床，临床发展，临床，临床开发，以及基于新的MRNA的治疗方法，而现代人则负责设欧洲杯微信买球计和制造针对选定的MRNAS目标。
在显示出完美匹配的迹象后，2016年1月，两家公司宣布了一项新的协议，共同开发和共同商业化用于治疗一系列癌症的候选mRNA。这包括在免疫肿瘤方面的两个研究项目，阿斯利康在这方面拥有行业领先的专业知识。欧洲杯微信买球
2016年7月，阿斯利康在德欧洲杯微信买球国提交了一项临床试验申请，启动一项心血管疾病I期临床试验，使用VEGF-A mRNA作为合作的一部分，目前正在继续进行一项2a期研究。
“没有人曾经VEGF模式和机制的行动之前我们正在做它的方式在我们的协作,不断挑战彼此,这样我们可以成功地达到我们的最终目标是帮助病人需要更好的照顾,”安娜Collen说,项目负责人,研究和早期发展,心血管,肾脏与代谢，生物制药研发。
在完成这一先前临床试验的心血管疾病中MRNA治疗的临床试验之后，AstrazeneCa-Modgea团队旨在进一步参与血管和心脏再生研究的联合发展。欧洲杯微信买球欧洲杯微信买球Astazeneca和Moderna最近宣布了在心脏截石空间中的第二次战略协议，其中公司将推进荷尔蒙释放的mRNA治疗编码作为心力衰竭的研究治疗。
“我们真的在未知的水域中航行 - 与新科学一起工作，没有人写教科书。In the last four years, we’ve moved from a simple proposal about mRNA to clinical trials of a potential medicine, thanks to a collaboration that has brought together all the tools we needed to get from the laboratory to the patient,” said Li-Ming Gan, Head of Early Clinical Development, Cardiovascular, Renal and Metabolism, BioPharmaceuticals R&D.
塔克斯Moderna Therapeutics首席医疗官
当我在儿科重症监护室开始我的工作生涯时，我无法想象，30年后，我将经历一场非凡的科学革命，在这场革命中，我们使用mRNA来给细胞提供制造蛋白质的指令。就在最近的2003年，当人类基因组被克隆时，我们都对它对基于dna的疗法意味着什么充满了好奇，我认为我们没有意识到信使rna疗法会被证明如此有吸引力。
信使rna疗法的美妙之处在于它的作用是局部的和短暂的。我们并不是试图将它整合到一个人的基因组中，就像我们将DNA整合到一个人的基因组中那样，并做出永久性的改变。我们所做的是试图加速和改善身体自身的功能。
通过VEGF-A MRNA在心力衰竭中，我们旨在提高身体自身的愈合机制。例如，我们知道身体在心脏病发作后产生更多VEGF-A，试图预防心肌损伤。我们还看到，对患者的生命影响很小的肌肉损伤的数量之间存在细微的细节，让他们在晚上醒来的呼吸短暂醒来并且无法正常生活。
Our preclinical and pathophysiological models suggest that, following a heart attack, a single intervention could have the potential to allow a patient to produce enough VEGF-A, for long enough after an injection, to enable them to ‘self-heal’ and not be left with potentially life-changing heart failure.
心脏病发作声音可怕后，用mRNA注入麦克达的某人。但心脏病学家已经经常将药物洗脱的支架纳入冠状动脉并进行旁路手术。我们预计这种有针对性的治疗不会是MRNA治疗心力衰竭的障碍。
Moderna与阿斯利康合作，发现并开发了一种潜在的mRN欧洲杯微信买球A治疗心力衰竭的方法，这是非常富有成效的，因为我们的团队有共同的使命感和紧迫感，但技能和能力互补。在Moderna，我们用正确的工艺和纯度成功地生产了我们的mRNA，使免疫细胞不会将它们视为入侵者并攻击它们，而阿斯利康在药物输送和心血管药物方面的专业知识使VEGF-A mRNA治疗进入了临床试验。欧洲杯微信买球
为了成功将mRNA疗法进入细胞，我们通过了很多研究步骤工作。这些已经包括优化mRNA的化学方法，以及我们制造它并将其配制成通过细胞膜的药物的方式。没有单一的提前提供了所有答案，我们需要制药工程思维设置，以解决如何解决所有问题。好消息是，与数字软件一样，我们的优化MRNA平台是高度可重复的，我们可以再次使用它来制作不同蛋白质的MRNA。
在与阿斯利康的合作中，我们正在推进一种用于治欧洲杯微信买球疗心力衰竭的松弛素mRNA的开发。松弛素是一种天然激素，在怀孕期间发挥作用，使妇女的心血管系统调整以适应她增加血容量和心输出量的需要。我们想用信使rna来促进心衰患者松弛素的产生，以达到增加心输出量以满足身体需求的类似效果。一种重组蛋白形式的松弛素已经在心力衰竭中进行了测试，但未能改善结果。我们认为这是因为松弛素的半衰期短，注射足够长的时间以达到所需的效果是不现实的。我们想要开发一种信使rna它能产生一种半衰期延长的松弛素这样组织暴露的时间就会更长，希望能产生临床效益。
从长远来看，我们设想将mRNA组合疗法用于治疗心血管和其他疾病。作为科学家，我们倾向于采取简化的方法来治疗，即我们一次解决一个目标。但身体不是这样工作的。它不断地使用数十种信使rna同时制造数十种蛋白质。基于我们在Moderna使用多种mrna用于疫苗的经验，我们认为扩展这种方法并将mrna结合用于未来的药物治疗应该是相对简单的。我们面临的挑战是如何以合适的比例选择合适的组合。
随着我们向前举行MRNA疗法，我们的主要优先事项应该是为了嫁给我们在现实世界中仍然具有未满足的临床需求的令人兴奋的科学创新，导致大量死亡和限制人们的生活。
参考
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