进入血管和心脏再生研究中的新时代
概述
欧洲杯微信买球Astazeneca正在推动血管和心脏再生研究的新时代的科学界限。当我们从实验室移动到临床试验中的新型治疗方式时，我们专注于组织的修复和再生，潜力可以治疗威胁危及心力衰竭的心血管疾病。
“由于心力衰竭，全世界数百万的人目前居住受限的生命，其预后比某些形式的癌症更差。因此，我们的再生研究是令人难以置信的，因为我们的再生研究正在解决导致这种毁灭性疾病的心肌的潜在损害，“研究和早期发展，心血管，肾和新陈代谢，生物制药研发的高级副总裁兼高级副总裁兼高级疾病。
我们的开创性研究基于:
•了解血管生物学和血管内皮生长因子A（VEGF-A）的生物学作用的主要科学进步刺激新血管的形成，有助于修复受损的心肌
•mRNA技术的激动人心的科学进展，促进心脏区域VEGF-A的产生
血管和心脏再生计划汇集了来自阿斯利康和Moderna Therapeutics的科学家的互补技能和专业知识。欧洲杯微信买球这项始于2013年的重要合作正在推进心血管和代谢疾病以及其他治疗领域的组织再生科学。它正迅速将实验室的发现转化为新型治疗方式的临床试验。
“我们的合作是如此富有成效，因为我们分享了同样的紧迫感和激情，以满足患者的未满足需求。在我们的合作中，Astazeneca对心血管疾病生物欧洲杯微信买球学的无与伦比的了解以及该领域的药物的发现和开发，而现代人则为治疗蛋白制造出多种不同MRNA的先进的mRNA技术和能力，“Tal Zaks表示，”首席医学官员，现代治疗方法。
对于估计的2600万人，全世界心力衰竭1，最近在血管和心肌再生方面的科学进展可能导致治疗这些疾病的新方法。
每年，超过一百万人被欧洲和美国的心力衰竭入院，使其成为世界各地的主要住院原因。1实际上，心力衰竭专家经常谈论“心力衰竭的流行”。这是由于虽然更多的人幸存心脏病患者比以往任何时候都幸存上，但它们被严重损坏了他们的心肌。此外，越来越多的人生活成年龄，随时他们的心脏变得患病，工作效果较低。
尽管在过去三十年中有重大进展，但在从医院排放的一年内，全球最高达到45％的心力衰竭，而五年内的大多数。2不幸的是，心力衰竭目前具有比许多形式的癌症更糟糕的预后。2
这就是为什么细胞生物学的重大科学进展与心脏中新血管和肌肉细胞的生长相关，如此令人兴奋。
不久前，我们还认为心力衰竭是心脏主要泵血室(左心室)细胞受损或死亡的必然结果，这是由于血液供应受损造成的缺氧造成的。然而，我们现在知道，可能有办法帮助心肌细胞周围的血管再生，这些血管是由于心脏病发作、高血压或其他随着年龄增长而发生的心血管问题而受损的。
血管生长因子- a——在心脏中生长的新血管
在阿斯欧洲杯微信买球利康，心血管、肾脏和代谢(CVRM)研究项目的一个重要重点是血管内皮生长因子A (VEGF-A)，这是一种刺激新血管形成和保护心肌细胞(心肌细胞)不死亡的蛋白质。
在2010年，我们建立了一个多学科心脏再生团队，更深入地了解涉及受损心肌修复的目标和途径，包括VEGF-A的治疗方法如何用于帮助心力衰竭患者。
20多年以上，其他研究人员试图将VEGF-A转化为患心脏病的治疗方法。它们使用了重组VEGF-A蛋白的全身注射，试图改善血液供应的血液供应。他们还尝试了常规基因治疗，以将DNA序列与细胞需要制备VEGF-A的遗传蓝图。但所有这些以前的努力都遇到了有限的成功。
'裸'mRNA - VEGF-A表达的突破
自2013年以来，阿斯利欧洲杯微信买球康与Moderna Therapeutics就一种不同的方法进行了合作。这涉及到信使RNA (mRNA)的使用。信使RNA是DNA中包含的遗传信息转化为蛋白质过程中的“中间人”。通过这项合作，我们正在测试将VEGF-A mRNA注射到心脏组织以触发蛋白质生产的效果。
在临床前的研究中，我们已经看到在半死亡心肌的边缘出现了新的血管。这是对血管内皮生长因子- a修饰的mRNA注射的反应，这些mRNA小心地针对氧气水平低的区域。不仅如此，我们还在这些临床前模型中看到了心脏功能的改善，这是由于输送到心脏的血液和氧气供应的改善。
通过使用MRNA方法，我们的目标是保持精确控制，对VEGF-A进行了多少。这降低了副作用的风险，例如漏血血管和组织水肿，如果VEGF-A信号导通太长，则可以出现。
也许我们的研究最大的突破来了，我们发现我们可以将“裸露的”mRNA注射到心肌中的简单缓冲溶液中。这意味着没有必要首先将其包裹在脂质纳米颗粒或其他保护涂层中，以保护其在血液中的酶保护，在它到达其作用的细胞内部之前可能会分解mRNA。这是一个意想不到的令人兴奋的发现，因为它看起来只有在皮肤和心脏组织中才有可能的显着吸收。
接下来进行再生治疗？
有很多明显的区域探索再生治疗的潜力。在慢性肾疾病（CKD）中，存在小血管的丧失，并且培养基于mRNA的治疗的前景以增强VEGF-A蛋白质产生具有吸引力。
对于严重烧伤和其他复杂伤口的皮肤接枝是另一个具有巨大潜力的区域，鉴于此类患者的新血管形成。往往往往，由于新组织的氧化较差，患者目前患者失去皮肤移植或遭受严重的疤痕。
将VEGF-A与mRNA治疗中的其他生长因子组合是另一种潜在的有趣方法。例如，如果我们可以将VEGF-A与心肌细胞增殖因子结合在单一mRNA注射中，我们将能够解决心力衰竭患者的新血管和新心肌细胞的需求。
从我们的再生计划开始导致团队一直非常有价值。我们必须在科学界内克服很多关于这种方法是否可能在心力衰竭中努力的态度。但是，使用现代人，我们很高兴已经取得了重大进展，我们认为这只是人类血管和心脏再生疗法的开始。
血管内皮生长因子A (VEGF-A)在确保身体所有部位的充足血液供应方面起着关键作用。它是一种自然产生的蛋白质，由许多不同类型的细胞分泌，包括:3.
排列在血管内表面的内皮细胞
•可以发展成许多不同类型的细胞的干细胞
•心肌细胞（心肌细胞）
当VEGF-A与受体结合时，特别是VEGFR-1和VEGFR-2，它产生促进制作新血管所需的所有类型细胞的增殖，分化和组装的信号。这种情况发生在胚胎发育的早期阶段和整个生命中替代患病或受损的血管。3.
VEGF-A在吸引干细胞的“归巢”机制中起着重要作用，并让它们迁移到所需的网站，以区分于心肌中的特定细胞如心肌细胞。3.
它还通过刺激从血管内皮释放的一氧化氮释放来参与血管的扩张。该过程有助于改善心脏肌肉的血液流动。3.
它一直涉及在心外膜祖细胞中诱导“命运开关”，将它们远离默认的成纤维细胞谱系和血管细胞类型。4
血管内皮生长因子a和心力衰竭
功能障碍血管调节是心力衰竭的关键组成部分。3.左心室的肌肉将血液输送到全身，为了满足需求，左心室的肌肉会增大。这与向肌肉供应氧气的毛细血管密度降低(血管稀疏)和心脏功能的持续恶化有关。3.
在心力衰竭的早期阶段，VEGF-A的生产响应于心肌的减少而增加。然而，随着疾病的进展，水平逐渐低落。3.
VEGF-A治疗心力衰竭的潜力
VEGF-A疗法有改善心力衰竭的潜力:
•刺激血管生长在受损的心肌受损的边界区
•改善受损血管的功能，以及它们扩张和增加血流以满足氧气需求的能力
•招募血液中循环的干细胞，并鼓励它们通过血管壁迁移到心脏，在那里它们会分泌更多VEGF-A和其他有助于修复和再生的生长因子
•通过诱导心外膜祖细胞向血管细胞类型的“命运开关”来增强血管形成
心力衰竭血管生长因子- a研究背后的驱动力是老年人群明显未满足的治疗需求，以及认识到，通过增加接近受损心肌的血管生长因子- a的产生，我们确实有心脏再生的令人兴奋的机会。
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信使核糖核酸(mRNA)是脱氧核糖核酸(DNA)形式的基因被解码(表达)以合成蛋白质过程中必不可少的一部分。5
在称为转录的第一步中，细胞核中的双链DNA充当形成单链mRNA的模板。5然后，将遗传密码带入细胞的蛋白质制造机械，核糖体，其中将其“翻译”进入蛋白质的氨基酸构建块中。5
当科学家们试图了解基因在蛋白质合成中的作用时，MRNA被发现。6然而，它唯一的潜力才被认为是一种新的治疗方式，使身体能够产生蛋白质，例如生长因子，激素和酶，无论何处。
蛋白质的mRNA序列，如血管内皮生长因子A (VEGF-A)，现在正在实验室中合成。当它们被注射到细胞中时，它们会向核糖体移动，就像它们在细胞核中自然产生一样。然后核糖体根据信使rna的指令组装不同的氨基酸链。
完成后，这些氨基酸链会形成蛋白质，其结构与细胞从自身DNA而不是mRNA注入开始时形成的蛋白质相同。
为了改善基于mRNA的治疗剂如VEGF-A的摄取和活性，科学家正在修改mRNA的三个主要区域。They are modifying the ‘cap’ region to improve translational efficiency so more protein is made per molecule, the poly A ‘tail’ region to increase the molecule’s stability, and the ‘middle’ region that holds the protein code so the recipient’s immune system is less likely to see it as foreign and react against it.
在阿斯欧洲杯微信买球利康的血管和心脏再生项目中，精心靶向注射VEGF-A mRNA已经在临床前心衰模型中显示出对血管生长的良好效果，并在早期临床研究中鼓励安全性、耐受性和机制数据的证明。
使用mRNA重定向细胞以使治疗蛋白质的声音足够简单，但我们必须重新发明一些科学，以确保细胞不会拒绝我们的mRNA作为外国。因此，他们现在识别我们的mRNA作为他们将自己的方法，并且它们使用它来生产具有潜在治疗益处的蛋白质，例如VEGF-A。
从2013年3月的那一刻起，阿斯利康和现代治疗学宣布了一项协议，可以发欧洲杯微信买球现，发展和商业化信使rna治疗在美国，开创性团队中的科学家们都喜欢这种快速合作的开放、诚实和活力。
“合作成功的关键是我们互动的亲密关系，能够公开谈论我们的挑战并分享我们的数据。It has meant that we’ve been able to make rapid progress towards our common goal, and it’s been a lot of fun talking science with such a great team of people,” explained Regina Fritsche-Danielson, Senior Vice President and Head of Research and Early Development, Cardiovascular, Renal and Metabolism, BioPharmaceuticals R&D.
Moderna的首席医疗官Tal Zaks与Regina一样对高性能研究合作抱有热情:
“能和这样一个团队合作，我们的动机、激情和紧迫感都完全相同，而且我们的能力互补，这是非常令人兴奋的。当我们聚在一起时，我们对mRNA药物的发现和发展的潜力有了真正深刻和共同的理解。”
阿斯利康专注于严重心血管、代谢、肾脏疾病和癌症的新治疗方法，目前正领导着这种基于mrna的新型治疗方法的临床前、临床开发和如果成功商业化，而Moderna负责设计和制造针对选定靶点的mrna。欧洲杯微信买球
显示完美匹配的迹象，2016年1月，公司宣布了新的协议，共同开发和共同商业化MRNA候选人，以治疗一系列癌症。这包括两种免疫肿瘤研究计划，其中AstraZeneca具有行业领先的专业知识。欧洲杯微信买球
2016年7月，Astraz欧洲杯微信买球eneca在德国提出了一种临床试验应用，以在开发中具有VEGF-A mRNA的心血管疾病中的临床试验，作为合作的一部分，现在继续进行2A期研究。
“在VEGF的方式和行动机制之前，没有人在我们在我们的合作中努力，不断挑战对方，这样我们就可以成功地达到我们帮助需要更好地照顾的患者的最终目标，”AnnaCollén，项目负责人，研究和早期发展，心血管，肾和新陈代谢，生物制药研发。
阿斯利康- moderna团队完成了首个用于心血管疾病的mRNA治疗的临床试验，准备在血管和心脏再生研究方面进行进一步的联合开发。欧洲杯微信买球欧洲杯微信买球阿斯利康(AstraZeneca)和Moderna最近宣布在心脏代谢领域达成第二项战略协议，两家公司将推进一种激素松弛素(relaxin)的mRNA治疗编码，作为心力衰竭的研究治疗。
“我们真的是在未知的水域航行——用没有人写过教科书的新科学进行研究。在过去四年,我们从一个简单的提议mRNA潜在药物的临床试验,由于合作已经召集了所有我们需要的工具从实验室到病人,“跟包Gan说早期临床发展,心血管、肾脏代谢,生物制药研发。
Tal zak首席医务人员，现代化的疗效
当我开始在儿科重症监护病房中的工作寿命时，我不可能想象，30年后，我将通过一种现象的科学革命，我们使用MRNA给出指示细胞用于制作蛋白质的细胞。即使是最近的2003年，当克隆人类基因组时，我们都以好奇心的好奇心，我认为这对于基于DNA的疗法意味着什么，我认为我们意识到mRNA治疗剂将证明这么有吸引力。
mRNA治疗的美丽是它在本地和瞬间起作用。我们并不试图将其整合到一个人的基因组中，正如我们与DNA的那样，并使永久变化。我们正在做的是努力加速和改善自己自己所做的事情。
在心力衰竭中使用VEGF-A mRNA，我们的目标是促进身体自身的愈合机制。例如，我们知道，心脏病发作后，身体会产生更多的VEGF-A来试图防止心肌损伤。我们还发现，在对病人生命影响甚微的肌肉损伤程度和导致病人夜间醒来、呼吸短促、无法正常生活的肌肉损伤程度之间有一条细微的界线。
我们的临床前和病理生理学模型表明，在心脏病发作后，一个单一的干预可能有潜力允许患者产生足够的VEGF-A，在注射后足够长的时间内，使他们能够“自我治愈”，而不会留下潜在的改变生活的心力衰竭。
在某人心脏病发作后将信使rna非常精确地注射到他的心脏可能听起来很可怕。但心脏病专家已经在冠状动脉中植入药物洗脱支架，并进行搭桥手术。我们希望这种靶向治疗不会成为信使rna治疗心力衰竭的障碍。
Moderna与Astrazeneca发现和开发潜在的mR欧洲杯微信买球NA治疗心力衰竭的合作非常富有成效，因为我们的团队具有共同的使命和紧迫感，但互补的技能和能力。At Moderna, we have had success in producing our mRNA with the right process and purity so that the immune cells did not see them as invader and attack them, while AstraZeneca’s expertise in drug delivery and cardiovascular medicine has enabled VEGF-A mRNA therapy to move into clinical trials.
为了成功地将mRNA疗法植入细胞，我们已经进行了很多研究步骤。这些包括优化信使rna的化学成分，以及我们制造它的方式，并将它制成一种能穿过细胞膜的药物。没有任何一项进步能提供所有的答案，我们需要一种制药工程的思维方式来解决所有的问题。好消息是，就像数字软件一样，我们优化的mRNA平台是高度可复制的，我们可以一次又一次地使用它来为不同的蛋白质制造mRNA。
与AstraZeneca合作，我们现在正在继欧洲杯微信买球续发展胃癌的松弛素mRNA。松弛素是一种天然激素，在怀孕期间有效，使女性的心血管系统能够适应她增加血容量和心脏输出。我们希望使用MRNA在心力衰竭中提高松弛素的生产，以实现增加心脏输出以满足身体需求的类似效果。重组蛋白质形式的松弛素已经在心力衰竭中进行了测试，但未能改善结果。我们相信这是因为松弛素有一个短生活，并且在足够长的时间内注入达到所需效果并不实用。我们希望开发一个MRNA，导致生产的弛豫素形式，这具有延长的半衰期，所以组织暴露将更长，希望能够导致临床效益。
在长期期间，我们设想患者给予mRNA疗法的组合以治疗心血管和其他疾病。作为科学家，我们倾向于采取减少的治疗方法，我们一次地解决一个目标。但身体不像那样工作。它不断使用数十mRNA来同时制造数十种蛋白质。基于我们在Moderna的使用多个MRNA用于疫苗的经验，我们认为扩展该方法并将MRNA用于未来的药物疗法，这应该是相对简单的。挑战将以正确的比例选择合适的组合。
随着信使rna疗法的发展，我们的首要任务应该是将我们正在进行的令人兴奋的科学创新与未得到满足的临床需求结合起来。在现实世界中，这些需求仍然导致大量死亡，限制了人们的生命。
参考文献
1.Ambrosy AP, Fonarow GC, Butler J等。心力衰竭住院治疗的全球健康和经济负担:从心力衰竭住院登记中吸取的教训。J是Coll Cardiol。2014年4月1日; 63（12）：1123-33。
2.世界心力衰竭联盟。心力衰竭：预防疾病和全世界，2014年
3.Taimeh Z.，loughran J.，BIRKS EJ.血管内皮生长因子在心力衰竭中的作用。Nat牧师心功能杂志。2013年9月,10(9):519 - 30。
4。Zangi L，他KO，冯Gise一等等。改性mRNA指示心脏祖细胞的命运，并在心肌梗死后诱导血管再生。NAT BIOTECHNOL。2013年10月31（10）：898-907。
5.翻译:DNA到mRNA到蛋白质。自然教育2008;1: 101。可以在:https://www.nature.com/scitable/topicpage/translation-dna-to-mrna-to-protein-393
6. Cobb M.谁发现了信使RNA？目前的生物学2015;25：R523-548
