开发下一代药物递送技术

从药物发现的最初阶段到临床试验，我们专注于以适合药物和病人的方式，将潜在的新药递送到它们的目标。

我们的药物输送研究集中在四个关键领域:

• 细胞靶向交付-访问以前认为在特定细胞中不可用药的目标。我们关注的是mRNA在细胞中直接产生治疗的潜在用途，将细胞变成“生物工厂”，生产治疗蛋白、抗原和/或抗体来治疗病变的器官和组织。
• Tissue-targeted交付- 在其目标中达到药物的治疗浓度，同时最大限度地减少不良副作用。我们正在开发一系列配方和方法，例如纳米颗粒，其具有右侧靶向元素，包括抗体，旨在使耐受性具有减少副作用和增加患者依从性的耐受性和增加的药物
• 控制释放-减少频繁给药的需要，使治疗更容易，并增强患者的体验。我们正在使用一系列聚合物，二氧化硅和其他小颗粒原位凝胶和液晶配方，以延长我们药物的半衰期并优化它们停留在目标位置的时间
• 其他行政途径- 为了简化生物制剂的方式，我们正在努力开发口服产品，潜力可以改善患者的结果。我们的研究旨在保护口腔生物制剂免受胃和肠道的破坏，以及促进从肠道中的吸收到血液中。为了实现这一点，我们是定制的合成肽，使得它们在胃环境中稳定，以便能够口服

高达80％的目标我们正在寻求达到的位于细胞内，他们可以难以访问。通过内部开发的技术和外部合作的平衡方法，我们正在取得取得进展，以解决细胞内靶向治疗的挑战。

我们关注的是mRNA在细胞中直接产生治疗的潜在用途，将细胞变成“生物工厂”，生产治疗蛋白、抗原和/或抗体来治疗病变的器官和组织。

RNA治疗提供了以以前不可能的方式特异性调节细胞通路的潜力。然而，我们需要让RNA分子进入细胞的细胞质。

我们正在研究脂质纳米颗粒(LNPs)作为一种很有前途的载体，用于细胞内mRNA的传递，用于细胞内蛋白质治疗的生产。LNPs有成功递送核酸的记录，也是目前最先进的递送mRNA的方法。因此，在这一研究前沿，它们是作为载体的自然选择。

我们已经表明，在LNP中封装的mRNA可以在细胞内部递送mRNA，并在静脉内，皮下和肺部给药后开始细胞蛋白质产生。我们现在将致力于提高该药物输送系统的疗效和安全性曲线的研究。

与LNP结构和功能的研究一起，我们与哥德堡大学的科学家合作，了解LNP如何在细胞内部传递他们的mRNA货物以及如何释放它。在最近的出版物中自然的交流该研究由瑞典哥德堡大学高级药物传递、制药科学、研发部首席科学家、副教授Lennart Lindfors领导。研究表明，当细胞暴露于LNPs时，它们会分泌含有mRNA货物的小泡(外泌体)。此外，在体内研究中，这种外泌体可以将功能性RNA传递到一系列组织中，引发比当前方法更低的炎症反应——这一发现可能为未来以RNA为基础的治疗提供一个有吸引力的替代方案。

通过靶向药物的递送至所需的组织，我们希望实现治疗浓度，同时最小化可能导致副效应的其他部位的不需要的脱靶活动的可能性，并防止患者保持所需的治疗。

使用纳米粒子将有希望的药物候选人提供给他们的行动部位有可能帮助我们改善小分子和新型方式的治疗指标。将药物与仔细选定的纳米颗粒组合并官能化配体的纳米颗粒具有潜力可以改变其在体内的分布，靶向感兴趣的组织并控制其释放 - 增加其在患病组织中的浓度相对于健康组织。

在临床前和临床方案中，我们目前专注于许多不同的纳米片 - 聚合物纳米颗粒，聚合物缀合物和无机纳米颗粒。

在聚合物纳米颗粒的情况下，药物化合物被封装在聚合物基质中，而在聚合物缀合物中，它们与支链聚合物发生化学连接。我们的目标是尽可能高效地“负载”这些不同类型的纳米颗粒，确保它们的释放速率得到控制，并充分了解影响纳米颗粒性能的关键因素，从而了解它们在体内的影响。

超小(< 8nm)二氧化硅颗粒是一种具有独特生物分布的可肾脏清除的无机纳米颗粒。该纳米颗粒可与药物分子、成像标签和抗体连接，以主动靶向目标组织。在与纪念斯隆凯特琳和康奈尔大学的合作中，我们已经证明了这些含有工程抗体片段的纳米粒子附着在其上，用于her2过表达乳腺癌的成像和检测。这些纳米粒子穿透了肿瘤，并在肿瘤组织中显示出大量积累。¹

玛丽安阿什福德, Senior Principal Scientist, Pharmaceutical Sciences, R&D, AstraZeneca, explains that we are working to carefully ‘tune’ our nanoparticles so only limited release of their cargo occurs when they are still in the bloodstream and the majority occurs when they reach their target tissue. This requires a deep understanding of both the biology and the chemistry of the interactions between nanoparticles and tissues.

由于纳米颗粒可以延长药物在体内的循环时间，因此确保它们不会被免疫系统视为“外来物”，并在它们有机会释放药物之前被消灭是很重要的。我们的聚合物纳米粒子和聚合物缀合物中都设计了“隐形涂层”，因此它们有可能在免疫雷达下传播。

与纳米颗粒技术的领导者合作是我们纳米医学方法最初承诺的关键。我们正与Starpharma的DEP合作^®英国曼彻斯特大学(University of Manchester)的科学家们正在研究聚合物纳米颗粒的新生产方法，以及增强其到达靶标的特异性的方法。并与东京大学的研究人员合作，利用基于抗体的配体实现细胞特异性纳米颗粒递送到癌细胞^2，3

我们正在使用先进的分析表征技术来充分了解我们的纳米颗粒的物理化学性质，并确保我们控制那些影响其体内性能的因素;这对于成功的药物开发和将这些给药系统转化为临床实践是至关重要的。

许多疗法需要频繁给药以保持药物浓度在治疗水平。通过使用控释制剂来延长药物在体内的半衰期，我们的目标是减少给药频率，使患者的治疗更容易、更方便，特别是注射用药时。

我们正在使用多种技术来精确控制药物在其作用位点的释放，包括PLGA(聚乳酸-乙醇酸)微粒子和纳米颗粒以及植入物，二氧化硅颗粒和原位凝胶配方和液晶。

将药物放入PLGA颗粒使我们能够根据颗粒的扩散和降解特性来控制其释放。PLGA植入物（直径高达1毫米）并经常在皮肤下注射，在相同的原理上工作 - 缓慢释放它们的内容并随着时间的推移降级。

在临床前研究中，我们已经表明，使用PGLA纳米粒子作为抗癌药物的载体增加它们的抗肿瘤活性，减少了它们的副作用，并提出每周治疗可以转化为每月治疗。^4.

“这些效果可能是由于循环时间增加的组合和肿瘤中药物的生物分布增加，随后在当地持续释放，”普明·特里，高级科学家，生物制药开发，R＆D，Astazeneca。欧洲杯微信买球

在2019年，我们将第一家制造商纳米粒子在国际空间站成为第一家。我们希望测试微争神在沉降和对流等扰动中的影响。通过这种方式，我们希望能够在药物靶向和控释中提高我们对这些颗粒的最佳物理化学和其他性质的理解。

基于硅颗粒的缓释，虽然还处于早期发展阶段，但是另一个有吸引力的选择，特别是对生物分子，因为人体可以耐受在组织和液体中广泛发现的天然硅。

“生物制剂对环境的变化很敏感，如果暴露在恶劣的化学物质或溶剂中就会分解。相比之下，硅颗粒是通过水基工艺产生的，我们可以改变它们的大小和形状，以适应生物分子。我们已经在临床前实验中证明了，在单次注射后，抗体从二氧化硅颗粒中可控释放长达两个月^5.解释说:“医学院毕业。

完成我们的下一代受控释放技术组合是原位化合物的凝胶和液晶配方。它们的设计初衷是在接触体液时将液体转化为凝胶或晶体。作为药物载体，这些液体制剂很容易在室温下注射，在它们转化为固体形式后，它们以可控和局部的方式逐渐释放其内容物。

随着我们的进步，我们正在积极应对确保这些新制剂的药物稳定性和控释一致性的挑战，以便这些创新方法的优势可以为患者充分实现。

由于胰岛素在20世纪20年代开始，生物制剂的开发是制药科学家的“圣杯”。许多患者可理解的更喜欢口腔配方对注射。现在，通过药物设计和保护涂层的进步的组合，以及瞬态渗透增强剂（TPE）的引入，口腔生物制剂有可能成为现实。

TPE瞬间增加肠上皮细胞膜的流动性，以打开细胞之间的紧密连接，使大分子可以通过。为此，需要用活性大分子配制TPE，这使得药物难以制造，特别是在大规模上。为了解决这个问题，我们正在炼制我们的生产过程中，以便在可接受的患者的平板电脑中进行大规模制造口腔生物学。

“我们正在设计我们的生物学，以增加胃肠酶存在的稳定性，并将保护涂层添加到制剂中，该涂层仅在小肠的碱性环境中分解以释放药物货物。通过用TPE共同配制这些口腔生物制剂，我们可以调节肠道的渗透性以允许有效吸收。“主科学家说，奈杰尔戴维斯，先进的药物交付，研发，阿斯塔安大哥。欧洲杯微信买球

为了进一步改善口头交付生物制剂，通过与我们的合作，相当大的努力，通过与我们的合作设计由Uppsala大学领导的瑞典药物传递论坛，我们正在寻找进一步改善口服大分子生物利用度和减少吸收变异性的方法。

我们还与德国Greifswald大学的科学家合作，探索更多“中断的”技术，以使生物制剂的口头递送更高效，并允许更广泛的人口从未来的改善药物中受益。