设计了首个基于mRNA的治疗试验

你如何设计一项试验来衡量一种全新治疗方式的效果?这是我们在计划首次研究基于信使RNA (mRNA)的药物形态的潜在药效学效应的试验时必须问自己的问题。答案是复杂的,但有价值的努力,我们实现了两个非常重要的突破:我们开发了一个新的临床试验模型,我相信会对未来产生巨大影响的试验,我们首次显示,信使rna直接注入皮肤有药效的影响。

在一个最近的刊物自然通讯^［1］，我们解释了我们如何与Moderna, Karolinska研究所，以及我们的临床试验伙伴Parexel合作，设计并实施了第一个人体试验，使用mRNA增加血管内皮生长因子A (VEGF-A)的局部组织水平。

这项研究背后的想法是，我们可以使用信使rna来指导身体制造任何蛋白质，在身体的任何地方，通过在选定的位置注射它。制造抑制病理过程的药物无疑要比增强有益物质容易得多，但我们想把医学研究推向一个新的方向，并寻找通过制造新的蛋白质来刺激身体自然的、内源性的再生过程的方法。

这在概念上听起来很简单，但它需要大量细致的计划，以及一些试验和错误，才能得到正确的结果。我们必须考虑每一个细节，从剂量到终点和统计分析——没有人尝试过在临床试验中测量mRNA治疗的效果，所以我们没有工作的蓝图。

一种新型方式的新型试验

我们注射了编码VEGF-A的mRNA, VEGF-A是一种可以刺激血管生长的蛋白质，^{[2], [3]}进入2型糖尿病患者前臂的皮肤。糖尿病患者皮肤的血液供应通常很差，这意味着任何伤口或溃疡愈合得很慢，可能会导致严重的并发症。^{[4], [5], [6]}从理论上讲，VEGF-A mRNA将有助于通过任何组织的血管生长来诱导愈合——包括缺血性心脏病^{[7], [8]}但我们从低风险的皮肤外围部位开始，而不是敏感的内部器官。这意味着我们的试验具有可接受的风险水平，这对获得监管当局的批准非常重要。

我们使用微创方法——微透析和激光多普勒成像——分别测量局部区域的蛋白质水平和血流的变化;在这个例子中，在前臂上。虽然这些不是新技术，但我相信这是第一次有人在临床试验中以这种方式使用它们来测量局部蛋白质水平——它们通常用于更探索性的工作，没有确定的终点。

在开始之前，我们有很多未知的参数需要弄清楚:我们不知道皮肤中VEGF-A的峰值和基线水平应该是多少，患者之间的可变性有多大，或者不同部位的血流会有什么变化。我们必须通过验证研究来回答这些问题，然后才能继续前进。临床试验的成功取决于前期的基础工作;我们在该组织的所有发现工作，包括这项研究，都是在阿斯利康的欧洲杯微信买球5 r框架”。^［9］

我们还需要在收集有意义的数据的同时，尽量减少接触这种新的候选药物的人数。因此，我们的试验队列由15人组成;我们标准化测量的工作意味着我们可以对每个病人的多个部位进行比较。这种创新设计意味着我们可以保持病人的数量小,还得到一个有效读出机制的证据(增加蛋白质产量),药物动力学(颞蛋白质生产的变化),并证明原则(皮肤血流量增加),以及象征安全性和耐受性。

在设计和实施我们的试验，以调查基于mrna的药物形式的潜在药效学影响时，我们-与我们的合作伙伴-正在实现我们追随科学的理念。通过这样做，我们正在把科幻小说变成科学事实。我们期待着利用我们联合的专业知识的力量来探索mRNA的治疗潜力。

参考文献

1.Gan L, Lagerström-Fermér M, Carlsson LG等．2型糖尿病患者改良VEGF-A mRNA编码的皮内传递。自然通讯871 (2019)

2.NCBI基因报告。VEGFA。可以在:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7422．最后访问日期:2019年2月。

3.血管内皮生长因子:基因治疗与治疗性血管生成。美国心脏杂志82,63s - 64s(1998)。

4.糖尿病患者足部溃疡的预防。Jama 293, 217-228(2005)。

5.糖尿病足的痛觉，一个未知的领域。World J Diabetes 6, 391-402(2015)。

6.糖尿病足溃疡治疗的文献综述。世界糖尿病杂志6期，37-53(2015)。

7.冠状动脉和周围动脉疾病的血管生成治疗。专家心血管报告3,521 - 535(2005)。

8.刘志强，刘志强，刘志强等。修饰后的mRNA调控心肌梗死后心脏祖细胞的命运并诱导血管再生。生物技术学报31,898-907(2013)。

9.等。五维框架对阿斯利康研发生产力的影响。欧洲杯微信买球Nat Rev Drug Disc 17, 167-181(2018)。