扩大寡核苷酸治疗机会的新见解

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基因组学的最新进展带来了无数的新靶点，有了这些靶点，就有机会用核苷酸为基础的治疗方法(如寡核苷酸)给它们用药。寡核苷酸修饰与疾病驱动机制相关的蛋白质水平。两个单链反义寡核苷酸(ASOs)和双链小干扰RNAsiRNA (siRNA)被设计为以高特异性结合到特定的RNA序列，包括pre-mRNA和mRNA，在其他机制中，可以分解mRNA以降低相关蛋白水平。

在细胞中对寡核苷酸的摄取是有限的，并且仍然是扩大这种治疗方式的范围的一个障碍。¹硫代ASOs主要分布于肝脏，少量分布于肾脏。在其他器官中观察到的浓度要低得多。双链siRNA在没有运载工具或偶联目标配体的协助下，不会被任何类型的细胞显著吸收，这些配体引导分布到相关的细胞类型并确保内在化进入细胞。

我们对识别靶向配体有特殊的兴趣，这些配体可以作为特定细胞类型的标签，并通过积极的机制促进寡核苷酸的摄取。

目前的靶向配体技术是N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)，靶向于肝细胞高表达的唾液糖蛋白受体。GalNac偶联到ASOs或sirna上会导致肝脏中特异性mRNA的强靶向性和随后的下调或失活(已知下降)。在阿斯欧洲杯微信买球利康，我们将这种技术作为先进配体偶联ASOs研究的一部分“沉默”PNPLA3，目的是恢复肝脏中分解的脂肪．

为了充分发挥寡核苷酸治疗的潜力，我们的目标是通过利用特定的细胞表面受体，找到针对其他细胞类型的靶向配体，从而促进目标细胞的吸收。

由于其在糖尿病中的作用，胰岛β细胞代表了一种使用寡核苷酸进行治疗干预的高潜力的细胞群。之前，我们发表了突破性的研究科学的进步证明了基因分泌胰岛素的胰腺β细胞可以通过靶向释放ASOs来“沉默”在在活的有机体内模型。²该研究首次证明了ASOs是如何通过将其标记到胰高血糖素样肽1受体(GLP1R)识别并内化的肽(肽偶联)来被胰腺β细胞摄取的。胰高血糖素样肽1受体在胰腺β细胞上高表达。²

在我们最新出版的美国化学学会杂志我们分享了我们对ASOs靶向递送胰腺β细胞的详细理解，并扩展了我们已经进行的药物化学优化。该结构由三部分组成:β细胞中针对GLP1R的肽、连接体和ASO。在本研究中，我们证明了寡核苷酸和肽之间的连接体设计和间隔是关键的优化，以确保最佳的靶向交付，特别是在一个在活的有机体内上下文。²这项工作强调了在生物分布阶段保持良好的稳定性平衡和有效的细胞内处理相结合的重要性，从而有效地释放负责有效敲除的代谢物。此外，尽管对GLP1肽类激动剂的研究和理解已经很充分，但我们证明，不同激动剂序列的N末端的准时修饰可以导致显著差异在活的有机体内功效。^3.

经J Am Chem Soc许可转载。2021;143(9): 3416 - 3429。版权所有2021年美国化学学会。

我们希望很快能够分享这些有希望的早期研究如何转化为动物模型，以及如何在人类β细胞中进行验证。药物化学策略用于改进配体和链接器性能和效率会通知我们的应用目标的努力交付向其他细胞和受体和未来oligonucleotide-based开门在心血管治疗的患者,肾和代谢疾病。

该研究是阿斯利康与Ionis制药公司合作的一部分，旨在发现和开发新型反欧洲杯微信买球义疗法，治疗心血管、肾脏和代谢疾病。

参考文献

1.Valeur E等(2017)。再生药物的靶向投递:药物偶联物的一个未开发的机会。今日药物发现22(6):841-847。

2.Ämmälä C，等人(2018)。靶向递送反义寡核苷酸到胰腺β细胞。科学Adv(10):吃3386

3.内尔L;et al。(2021)。胰高血糖素样肽1受体激动剂靶向递送反义寡核苷酸到胰腺细胞。j。化学。Soc。2021年,https://doi.org/10.1021/jacs.0c12043

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