写的:
欧文•德•Genst
资深科学家、生物工程、研发、阿斯利康欧洲杯微信买球
凯莉Foo,
卡罗林斯卡医学院助理教授
心力衰竭(HF)是一种威胁生命的疾病,发生在心脏不能泵出足够的血液流遍全身。它影响着全世界6400万人,1住院和死亡的主要原因。需要治疗的能力解决心脏功能障碍的根源在高频仍然很高。
心力衰竭的迹象的一个特点是有缺陷的钙信号。钙的过程中发挥着不可或缺的作用在心脏肌肉的收缩和放松。
在每次心跳,细胞内钙升高,导致肌细胞的收缩。这是紧随其后的是快速减少钙,导致放松,准备细胞产生下一个心跳。
运动,推动了钙的calcium-handling蛋白质表面和内部心脏细胞接受其他蛋白质相互作用时复杂的动态转换。
错误calcium-handling蛋白质之间的相互作用破坏正常的钙信号,损害心脏的肌肉收缩和放松。这可能导致危险的心脏心律失常和结构性变化,这可能最终导致心脏衰竭和死亡。
提高钙循环和心脏功能,通过阻断蛋白质抑制剂
石棺/内质网钙atp酶,称为“SERCA的”是一个关键的蛋白质参与钙循环。它从细胞溶质传输钙的肌浆网钙存储在心脏肌肉。SERCA的活动是与受监管的交互或“PLN”,一种蛋白质,这种蛋白质能抑制钙循环的心。通过绑定SERCA的PLN控制的速度从细胞质中钙和钙储存在细胞内。
心力衰竭患者往往减少SERCA的水平,和相对高水平的PLN,导致太少SERCA的活跃分子。这导致缓慢的心脏肌肉放松和弱收缩。提高钙循环通过阻止或干扰PLN可以,因此,改善心脏泵血的能力。
VHH intrabodies破坏PLN的行动
此前,试图破坏PLN使用小分子药物的活性。然而,这种方法被证明是不成功的,因为PLN灵活,存在于不同的结构形式之间的动态平衡,缺乏明确的、可访问的“口袋”的结构,药物分子通常需要为了是有效的。
然而,在我们的最新研究,发表在自然通讯,我们已经找到一种方法来扰乱PLN——使用VHH intrabodies——来自天然的抗原识别领域骆驼科重链抗体。2
我们确定了有效vhh从合成库,结合PLN和防止PLN从绑定SERCA的单体,提高其活动。通过连接两个相同的副本vhh一起,我们表明,这些二聚的vhh增加SERCA的活动进一步增加不活跃的PLN五聚物的水平。
然后我们使用化学改性信使RNA -合成细胞内信使分子增强稳定性验证vhh反对PLN的有效性在体外,使用隔离住心脏细胞。
结果表明,VHH intrabody帮助钙循环恢复正常,恢复适当的向心泵功能与心力衰竭一只老鼠。
AAV-delivered VHH intrabodies小说可能会导致心力衰竭治疗
提供药物使用腺相关病毒(装甲防护)此前被证明是有效的在活的有机体内细胞外biotherapeutics交付,所以这些平台提供了一个机会来评估intrabodies的交付。
我们使用heart-targeted AAV载体设计表达vhh cardiomyocyte-specific启动子的控制下。AAV载体为heart-targeted intrabody交付使用系统性管理使组织选择性表达,尽量减少伤害的风险无关的组织。注入的临床前模型有效地表达了intrabodies特别是在心脏,肝脏中没有检测或任何其他肌肉组织。
这个研究表明VHH intrabodies打开大门为心脏衰竭潜在的新疗法,尤其是当结合新兴virus-based或基于核酸的药物输送技术,最终可能使我们更近了一步阻止心失败。
“这项工作表明mRNA的实用方法,通常被视为获得功能平台,快速屏幕和识别nanobody和其他功能丧失治疗候选人”肯尼斯·r·简说卡罗林斯卡医学院心血管研究的教授。
