泰坦:秋天揭露小说在心力衰竭的目标

写的:

心力衰竭是一种威胁生命的疾病,发生在心脏不能泵出足够的血液流遍全身。它影响着全世界6400万人,死亡和住院的主要原因。¹

大多数高频病例是由于原发性心肌病(心肌)的疾病,心脏病或高血压。研究揭示了一个重要的遗传组成部分心脏衰竭,和变异的基因组已确定在疾病的发展中发挥作用。的TTN基因提供指令非常大的蛋白肌,它扮演着一个重要的角色在不同的肌肉的身体,包括心肌(心肌)。TTN删除变体(TTNtv)是遗传心力衰竭的重要原因,其中包括扩张型心肌病(DCM),但内在的分子机制并不清楚,因此,可用的治疗方法是有限的。

在我们最近的出版物科学转化医学,我们使用新一代测序研究心肌组织从113年14 nonfailing捐赠者的心和晚期失败的心DCM患者肌表达式,确定了TTNtv 22 DCM患者(19.5%)。

我们发现父母的基因副本截断之一TTNtv-DCM病人,另一个是无法产生足够的肌小节蛋白(肌haploinsufficiency)。这缺乏肌小节的生产导致的损失观察(肌肉细胞的收缩单元,包括心肌细胞)TTNtv病人的心,因此,降低心脏泵功能,心脏衰竭的关键特征。

第一次,我们也能够证明成人TTNtv-DCM心产生截断(缩短)肌蛋白质。这些截短蛋白的表达水平相差很大,可能确定成人TTNtv-DCM患者疾病的表现。这表明,截短肌蛋白质对疾病负担作出了重大贡献。

有趣的是,截断肌小节蛋白没有在观察中发现,但出现在胞内团块。这表明截断肌小节蛋白产生,然后立即攻击细胞的蛋白质质量控制机制,减少有毒对心肌细胞功能的影响。

获得更深的洞察潜在的病理生理学,我们使用人类诱导多能干细胞心肌细胞(hiPSC-CMs)和non-mutant相比(野生型)控制与patient-derived细胞或诱导基因的剪刀CRISPR-Cas9 TTNtv。TTNtv-hiPSC-CMs显示减少wildtype-titin表达式和包含截短肌蛋白质,这些蛋白质时增加降解过程被抑制了。

此外,我们还探讨了可能的创新治疗策略在工程心肌产生hiPSC-CMs并能够扭转引起的收缩性降低TTNtv通过纠正使用CRISPR-Cas9突变。这消除了截断肌蛋白质和增加wildtype-titin内容。

这项研究可以帮助我们理解心肌病的发病和进展揭示如何TTNtv导致心脏衰竭。新见解正在探索发展的潜在的新治疗靶点。

这项研究是由沃尔夫冈的左翼教授和他的团队协调和明斯特大学医院进行与生物科学心血管合作,在阿斯利康生物制药研发,哥廷根大学医院,德国;欧洲杯微信买球心脏和糖尿病中心坏Oeynhausen,波鸿-鲁尔大学的大学医院,德国;德国慕尼黑工业大学;(瑞典),斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所,Victor Chang心脏研究所,澳大利亚;和马克斯·德尔布吕克分子医学中心的亥姆霍兹协会,德国

主题:

有关的故事

击中了靶心:找到更好的药物开发的目标

针对多个机制在心力衰竭

在再生医学的前沿