击中靶心:为药物开发找到更好的目标

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目标识别谎言在现代药物发现的心脏。在纸面上，过程听起来很简单 - 发现，在疾病作用的生物目标，然后找到一种治疗与其交互的 - 然而，这掩盖了任务的复杂性。

发现和验证目标的挑战反映在临床中的药物候选者的失败率，即使在相对晚期的阶段试验中也未能出现疗效。这种失败的原因通常是潜在的假设 - 这种药物激活或抑制靶标并以特定患者人群的特定方式调节疾病 - 结果是错误的。

虽然我们的管道分子从临床前研究到完成III期临床试验的成功率高于行业平均水平，但我们努力做得更好。出于这个原因，在过去的几年里，我们投资了多种技术来帮助改进目标发现。

更多或更好的目标？从基因型到表型

过去，我们的大多数药物靶点都是通过梳理已发表的科学文献，以深入了解与疾病相关的分子途径或遗传变异。我们现在的目标是通过最近在基因组学、功能基因组学、机器学习和人工智能(ML/AI)方面的投资，专注于识别原始的新目标，走在曲线前面。

探索更好目标的旅程始于对生物学的深入理解。这越来越多地来自于基因组方面的见解，无论是来自病人和公共生物库，还是来自组织和肿瘤样本，目的是识别支持疾病的基因改变。

通过我们的基因组研究中心，我们的目标是到2026年分析200万个基因组，这些基因组来自不同的人群，涵盖广泛的疾病和临床试验。

然而，这种方法不是用于挖掘基因组数据，以产生可能的基因的更长名单作为药物筛选的靶标。我们不需要更多的目标，我们需要更好的那些，而不仅仅是为了降低药物开发中的失败率，还要在进入​​细胞和动物模型的疾病时发现。

虽然基因组数据可以揭示参与健康和疾病的重要基因和途径提示，它不能提供什么细胞，组织，器官或整个身体内的事情的全貌。

为此，我们正在采用功能基因组学方法来寻找新的靶点，包括内部和通过合作，如阿斯利康功能基因组学中心与英国癌症研究中心，以及与地平线发现和创新基因组研究所的合作。欧洲杯微信买球

我们使用大型CRISPR屏幕，系统地删除（CRISPRn），上调（CRISPRa）或下调（CRISPRi）每一个基因在基因组中，寻找表型结果准确地模仿药物的预期效果。

最终，功能基因组学使我们能够更充分地理解基因型和表型之间的关系，为基于crispr或其他类型的筛查建立疾病相关模型和分析。它支持新靶点的发现和验证，使我们能够阐明作用机制和受疾病影响的生物学途径，也可以突出潜在的合成致死方法的靶点。

应用ai生成见解

技术和下降成本的进步现在可以实现来自数千名患者的组织的多种子特征 - 包括基因组，转录组，蛋白质组学，代谢组和脂质体分析，以及多式化成像和详细的临床数据 - 为了建立一种表型‘fingerprint’ of the disease state and patient population.

从这里，我们不仅可以发现驱动疾病的途径和目标，而且我们可以发现复杂的、经常重叠的表型支持条件的共享机制。

许多疾病，如肝脏，肾脏和心脏病是由炎症等常见机制驱动的，但我们试图将它们所有人视为单独的实体。过去，通过以一种非常友好的方式接近科学，我们一直受到恐惧的影响，只是关注一个特定的器官或疾病，当实际上，这些条件是由普通生物学相关联的。

多亏了计算技术的进步，以这种方式分析多个复杂数据集才成为可能。近年来，我们已经看到基于知识图的强大ML/AI工具的发展，这些工具可以捕获关于物体或概念的详细信息——如基因、药物、疾病或分子途径——以及它们之间的关系。

探索这个相互关联的数据空间可以产生新的见解和发现潜在的药物靶点，以及在那里现有的药物可能会改变用途暴露的机会。尽管数据质量的通常警告仍然适用（“进，垃圾出垃圾”），这种方法结出硕果。

例如，我们与Benevolentai的合作已经让我们通过知识图和我们丰富的数据来识别慢性肾病中的新型靶标。我们现在已经开始了我们的第一次药物发现项目，该项目是根据肾脏在肾脏中涉及的肾小板功能中涉及的先前未开发和意外的目标，我们在各种临床前模型中验证，第二个项目即将推出。

目标验证的挑战

无论如何，任何潜在的靶点都必须进行调查，以证明它与疾病有关，调节它将获得预期的结果。这取决于相关的，生理上真实的疾病模型和表型分析。

今天，我们有一系列工具和方法来生成可供我们使用的模型，如基因组工程和先进的组织培养技术，来创建体内模型，如斑马鱼和小鼠等种类或开发下一代体外基于原发性细胞的模型，诱导多能干细胞，有机体，共培养物和芯片微流体技术的实验室。

作为一个例子，如果我们发现更有效的方法来停止肺病的进展甚至反转它并修复纤维化损伤，我们必须能够模拟肺的所有部分，包括小气道上皮，肺泡，成纤维细胞和免疫细胞，并将它们与结构和功能方式相结合以模仿疾病表型。

保持目标

通过基因组学，功能基因组和ML的整合提高目标识别和确认/ AI具有在未来几年改造药物开发的潜力。每种方法单独将产生在所有三个出现的目标名单，但真正的力量在于识别协同和分享见解。

目前，在我们的投资组合中，大约10%的新项目来自于这些方法，我们计划到2023年将这一比例提高到25%。在五年内，我们希望有一半的项目来自内部或合作目标的发现，所有项目都有生理学相关的验证。

与我们的目标发现和验证的工具和技术在同时，我们也看到了治疗方式的戏剧性扩张，以完全新的方式开辟了靶向生物途径的机会。我们有一个整体工具箱的方式，包括细胞和基因疗法，新型抗体和其他生物学，肽和核酸，所以我们可以扩大可用的空间并解决我们发现的任何目标。

我们正在努力朝着没有毒品候选人失败的目标，因为它不适用于疾病或患者人口的相关模型。如果我们能够找到更好的目标和提供更有可能在诊所成功的药物，我们将加快药物发现，并最终提高患者的疗法和结果的质量。

如果您有兴趣了解更多信息，请听听最新的一集遗传学解压播客，其中史蒂夫·里斯（VP发现生物学，探索科技，R＆d，阿斯利康），大卫·戈尔茨坦（主任，研究所基因组医学，哥伦比亚大学医学中心，纽约，欧洲杯微信买球美国）和戴夫Michalovich（VP精密医学，BenevolentAI）谈谈如何我们可以利用基因组学，功能基因组和AI的力量来发现新的目标，并做出更好的药品。

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