慢性肾病新纪元的曙光

CKD有一个未被满足的需求。除了不断增加的发病率和有限的治疗选择，CKD被称为“疾病乘数”。因此，CKD不是一种孤立的疾病。大约40%的心衰患者同时患有慢性肾病，²与健康人相比，患有糖尿病和早期肾病的患者的预期寿命可能更短。^3.

肾脏在人体生理机能中起着至关重要的作用，排泄废物和平衡体液。它还参与新陈代谢和维生素D的生成，并产生调节红细胞生成和血压的激素。⁴这一切都是与其他器官复杂相互作用的结果，所以CKD对整个身体都有连锁反应。⁵

基于这些原因，我们对患者采取了一个整体的视角——CaReMe方法——并以我们研究中这些疾病之间的共性为指导。

这是一个令人兴奋的时间 - 三个重要领域的最近进步为CKD研究中的新时代奠定了基础：

• 通过生物信息学和组学分析对患者进行分类并发现新的遗传疾病驱动因素
• 开发用于目标验证和了解疾病发展的先进模型
• 以前不可驾湿的目标的新模式

CKD包括各种原发疾病和进展阶段，患者群体是高度异质性的——CKD确实是许多疾病的总称。目前基于症状的方法忽略了疾病的不同潜在分子原因，留下了误诊的可能性。我们的目标是缩小这一差距:为正确的试验招募正确的人对研究成功和患者健康至关重要。

在“组学”和数据处理的时代，我们相信我们已经到达了一个转折点。我们正在合作，从真实的病人样本中建立并理解巨大的基因数据集。

这种方法意味着我们正在发现不同的潜在分子疾病概况。我们希望能够更准确地对患者进行分类，并识别新的生物标志物和疾病靶点。

灵感有时可以来自意外的地方。Anna Reznichenko，首席科学家，研究和早期发展，心血管，肾和新陈代谢，生物制药研发，已经设计了一种基于市场细分分析的新方法，用于处理金融行业的大规模数据集。这种方法揭示了不同的新患者类别，可作为未来精密药物的基础。

利用来自肾竞争前联盟(RPC2)的数据，这是一个工业和学术合作者的独特合作伙伴关系，使Anna可以访问迄今为止最大的肾脏转录组学(肾活检中的基因表达分析)患者样本库，其中包含250多个全基因组表达谱样本，所有疾病阶段的患者数据使用这种大小的数据集，可以最有效地显示不同的、同质的患者类别。然而，访问数据本身只是画面的一部分:下一步是分析数据点中的模式。

利用独特的数据集，该团队应用上述机器学习和人工智能算法将患者分类为同质子类。这是第一次，基于分子数据的不同于以往CKD临床分类的不同疾病分类。我们现在要确定尿液标志物可用于揭示病人的分子病类变化,使我们更精确分配正确的病人正确的试验和在未来,可能根据scientifically-determined个人提供量身定制的治疗疾病类别。

我们不仅在试图对疾病进行分类时使用了“组学”，而且还建立了对其成因的理解。CKD的许多潜在机制一直是一个谜，直到最近。然而，外显子组测序——对基因组蛋白质编码区域的分析——可能会改变这一点。外显子组测序在许多领域正成为一种重要的分析和潜在的诊断技术，我们现在正将其应用于CKD。对于一种有许多不同的潜在病因并产生相同症状的疾病，如果我们要开发有效的、针对患者的治疗方法，用分子方法诊断是一个合乎逻辑的步骤，也是必不可少的。

与哥伦比亚大学合作，由David Goldstein教授和Ali Gharavi教授领导，我们对CKD患者进行了最大的exame序列研究。研究结果使我们对这种情况的遗传原因和治疗机会达到了宝贵的临床洞察。

发表在《新英格兰医学杂志，该研究基于exome测序的结果超过3,300名患者。它鉴定了潜在的致病性遗传变异，用于患者的大量（〜9％）。该研究还揭示了六个基因，占近三分之二的遗传诊断，遗传诊断可以分配给〜17％以前无特征的CKD病例。这项研究可能代表这些遗传诊断患者的重大突破，因为这些数据可能提供新的临床洞察，以帮助通知治疗和护理选择。

这些数据提高了我们的疾病理解，并表明现在可以用于患有先前未知的疾病原因的患者的遗传诊断，并突出早期遗传测试的潜力，以准确识别和靶向相关的临床试验和有针对性疗法的患者群体．

我们现在比以往任何时候都更有优势去寻找目标和治疗方法，现在我们对CKD有了更深入的分子了解。为了充分利用这一新知识，我们需要正确的研究工具来模拟疾病并验证我们的假设。我们正在投资开发新的、复杂的模型，以比以往任何时候都更精确地模拟人类肾脏。

肾脏的复杂性意味着它几乎是不可能模仿经典在体外系统,而体内模型是生产的资源密集型，而且并不总是可转换为人类系统。

为了弥补这一差距，我们正在研究的新模型系统包括3D生物打印和芯片上的器官。有了这些突破性的技术，我们可以测试化合物的行为，并希望为以前难以捉摸的疾病机制提供新的线索。

3D Bioplilting.

具有肾脏的血管和管状方面的3D模型，以模拟不同的器官串扰的目标是直到现在可能似乎超越科学家的目标。然而，我们通过在与哈佛大学世界领先的专家合作中使用3D Bioplinting来实现更接近人类系统的一步。

3D生物打印涉及类似打印的技术，在凝胶/纤维原基质上打印易挥发的“墨水”，以打开血管和管状通道。然后用细胞填充这些细胞来创造生物结构。可以创建器官片段来保存它们的生物副本的结构和异质性——这是二维建模的主要进展。

我们已经用生物打印了一个肾小管和血管的3D模型，它复制了这两种结构的行为，重要的是不同组织类型之间的相互作用。这种相互作用将发生在真实的活体肾脏中，为其建模对于创建一个真实的、相关的模型系统至关重要。

创造现实，健康肾脏的生活组成部分将成为理解肾功能的重要工具。由于我们的目标也是理解肾功能障碍，我们还开始使用来自真实患者的人类诱导的多能干（IPS）细胞来创造患有患病细胞的雄心勃勃的项目。最终，这项工作的逻辑结论是打印创建整个合成肾脏所需的所有组件。虽然我们尚未在这个阶段，但它不在未来可能性的领域之外。

Organs-on-Chips技术

芯片上的器官技术是阿斯利康科学家的游戏规则改变者:这些微工程系统模拟了欧洲杯微信买球体内微环境，代表了基于单元的模型的新范式。我们用它们来模拟肾小球，肾小球是肾脏的过滤屏障，肾小球在CKD中会被破坏。为什么会这样仍然是个谜;我们希望这项技术能带来一些答案。

观察一个完整的系统可以更好地了解肾脏功能和功能障碍。肾脏由20多种不同的细胞组成，排列在一个复杂的结构中．这些细胞之间的相互干扰及其与微环境的相互作用极大地影响了它们在正常功能、疾病过程中的行为，以及它们如何对潜在药物作出反应。

到目前为止，用于复合测试的基于细胞的模型还不能反映肾脏环境的复杂性，结果也不能总是忠实地反映体内发生的情况。动物模型在某种程度上解决了这个问题;尽管即使是哺乳动物系统也缺乏对人类系统的可译性，特别是那些在代谢和毒性方面表现出物种差异的化合物。

芯片上的器官技术提供了一个模拟真实肾脏生理关键方面的环境;包括以正确的结构排列活细胞的流体通道。血液流动代表着携带营养物质的血液流动，带走废物，也产生机械力，这些都是肾脏功能的关键因素。

通过我们的合作伙伴，Emulate，Inc。我们正在开发器械芯片模型，以展示该技术的效用作为新化学实体的疗效和安全测试的更具预测替代品。我们有两位专注于这个项目的博士后研究员 - 第一个旨在通过三种细胞型文化创造一个全新的芯片，第二个旨在使用既定的芯片尝试重建慢性人类疾病的微妙之处永远无法完成的方式在体外，通过像流速和剪切应力等微调因素。

朱莉威廉姆斯认为，肾脏患者数量有限的治疗方案有限的原因与缺乏可翻译的系统有关，因为临床试验中的肾脏候选药物具有很高的磨损率。器官芯片技术可以帮助解决这一挑战。