写的
我们研究中最激动人心的地区之一探讨了编程的细胞死亡，否则所谓的癌症生物学以及如何在临床中利用这一点的作用。
那么，细胞凋亡和癌症的链接是什么？
细胞凋亡是在正常组织稳态期间发生的细胞死亡机制，但也可以以受控方式去除受损细胞1．有两个主要的参与者(促存活蛋白和促凋亡蛋白)，这些平衡决定了细胞的命运2．
诸如MCL1之类的Pro-survival蛋白通常在血液学癌症中过度表达3、4．一方面，这使得根除癌细胞更具挑战性;将细胞凋亡思考为一组鳞片 - 越少的蛋白质的蛋白质量越少，将细胞推入细胞死亡时越难以。另一方面，这种过度表达产生了可以利用的肿瘤特异性依赖。实际上，细胞死亡者在血液学癌症中显示出许可5.．
此外，许多靶向治疗和化疗增加促凋亡蛋白的水平，“启动”细胞凋亡6.．我们这里的目标是探讨MCL1抑制剂与其他癌症疗法组合以驱动更强更耐用的反应的可能性。
解锁细胞死亡抑制剂的全部潜力
最近的三篇论文推动了我们对如何利用细胞死亡药物作为联合用药的理解，并有可能为实体肿瘤中MCL1抑制剂的临床试验设计提供信息。
作为Paul Smith博士（Astrazeneca）之间的合作的一部分，来自Babraham In欧洲杯微信买球stitute和Duncan Jodrell教授的Simon Cook来自Cruk Cambridge Center，科学家们探讨了凋亡的作用，以应对Braf-Mek-ERK途径的疗法，这经常在癌症中表达失调。虽然该途径的抑制剂显示在BRAF突变的肿瘤中的承诺，但响应通常是短暂的。Matthew Sale博士的研究表明，抑制BRAF-MEK-ERK途径的同时增加细胞中促凋亡蛋白的丰度，完全尖端，有利于细胞死亡的尺度，这是有必要抑制亲存活蛋白质。重要的是，了解肿瘤中不同促潜水蛋白的平衡是关键;黑色素瘤例如偏向MCL1，而非小细胞肺癌和结直肠癌更依赖于生存的BCLXL。了解促凋亡蛋白的平衡如何影响对目标疗法的反应，为使用细胞死亡剂来推动更强的反应并克服对有针对性疗法的抗性的新途径。请阅读《自然通讯》杂志的全文．7.
沿着类似的主题，达纳弗伯癌研究所博士，与阿斯塔尼卡的科学家合作，调查机制可能限制有针对性疗法诱导癌细胞死亡的程度。欧洲杯微信买球他们发现一系列靶向疗法迅速消耗促凋亡因子NOxa，从而产生对抗凋亡蛋白MCL1的依赖性。靶向治疗和MCL1抑制剂的顺序处理增加了细胞系中的细胞死亡和黑色素瘤的动物模型，表明探索细胞死亡剂作为一种抗靶向疗法的机制。请阅读《自然通讯》杂志的全文。8.
为了完成帽子戏法，第三篇研究文章描述了CUL5复合物通过降解促凋亡蛋白对靶向癌症治疗的耐药性的作用，这是通过基于流式细胞术的CRISPR筛选发现的。Shaheen Kabir博士(UC Berkeley)与阿斯利康(AstraZeneca)的科学家一起描述了CUL5复合物欧洲杯微信买球的靶向成分如何使癌细胞对CDK9和MCL1抑制剂敏感，认为这是一个有吸引力的新靶标识别和患者生物标志物探索的途径。阅读Elife中的完整出版物9.
参考文献
1）Elmore S，毒素别墅。2007;35（4）：495-516
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7)针对黑色素瘤的MCL1偏倚释放BRAF和ERK1/2通路抑制剂的潜力;Sale MJ等。Nat。通讯》2019。
8）NOXA mRNA的稳定化作为靶向疗法的常见抗性机制;Montero J等人。NAT。Comm。2019年
9）CUL5泛素连接酶复合物介导肺癌细胞中的CDK9和MCL1抑制剂的抗性;Kabir S等人。eLife doi: 10.7554 / elife.44288。
Veeva：Z4-21188
预备日期:2019年11月14日
到期日：14/11/2021