芯片上的器官:增强我们将科学转化为创新药物的能力

写的

多米尼克·威廉姆斯和里安农·大卫

多米尼克·威廉姆斯

多米尼克·威廉姆斯副主任，临床药理学和安全科学，研发

里安农大卫

里安农大卫微生理系统(MPS)科学领导，临床药理学和安全科学，研发

预测患者对候选药物分子的反应是药物研究人员面临的最大挑战之一。如果没有可接受的安全特性，无论多么有效的新分子都无法继续存在。这是“正确安全”背后的原则，是支撑阿斯利康制药成功的关键“5r”之一欧洲杯微信买球研发效率．“正确的安全”也促使我们寻求新的技术和工作方式，以改进我们对新化合物可能毒性的建模方法。传统的临床前动物模型可以很好地说明一种化合物的安全性和有效性，但不能完全适用于人类。通过使用比传统动物模型更准确地预测患者反应的人性化模型，我们的目标是进一步提高从候选提名到完成III期试验的分子成功率——已经从2010年的4%提高到2018年的19%以上。1

我们是最近在高影响力期刊上发表的三篇文章的作者，它们概述了更具预测性和与人类相关的模型的关键重要性。第一个是与仿真公司合作的，发表于科学转化医学．这项研究应用了先进的器官芯片(organ - chip)技术来创建多物种的肝脏芯片模型。这对帮助我们决定临床前研究中的毒性信号是否会影响我们是否在人类中开发一种化合物具有巨大的潜在价值。2

第二，作为一个更广泛的欧盟财团的一部分，发表在《自然评论》药物发现，综述了药物诱导肝损伤(DILI)的新证据，因为它发生在人类，可以是一个多步骤和复杂的多细胞疾病过程。DILI可由各种化学损伤引起，并表现为一系列不同的病理，依赖于受损的肝脏特定功能。这意味着，对于简单的模型，如单细胞培养筛选策略，预测所有形式的DILI可能本质上过于复杂。3.器官芯片等更复杂的模型有可能帮助克服这些挑战。

我们都是阿斯利康临床药理学和安全科学(CPSS)研发的一部分。欧洲杯微信买球CPSS的全球负责人是高级副总裁Stefan坐．在接受媒体采访时，他明确表示了器官芯片的重要性:

器官芯片技术有潜力提高和加速我们将科学转化为患者创新药物的能力。liverchip的这项合作工作为该技术的更广泛应用指明了道路，以改进我们在候选药物进入临床试验前对药物不良反应的预测。

器官芯片是我们预测科学方法的一个元素，该方法旨在更快、更准确地预测人类药物毒性，同时允许更有针对性地使用动物实验。这使我们能够在药物发现过程的早期做出更好的决定。

这些进步正在改变我们科学研究和开发潜在新药的方式。我们知道，我们不能单独推进科学，并与其他先驱合作，包括仿真公司、哈佛大学Wyss研究所和TissUse，结合我们的专业知识，推动创新。

我们最近发表的第三份高影响力杂志，这次是自然生物医学工程这是一个与Wyss研究所的合作项目，专注于在芯片上复制人类骨髓。4

免疫荧光图像显示了在人类骨髓芯片中发育的多种细胞类型(品红:红细胞，黄色:巨核细胞，蓝色:其他造血细胞)。来源:哈佛大学威斯研究所

在传统的骨髓组织检测中，从健康的志愿者或患者身上提取细胞，将其置于培养基中，并通常在候选药物中浸泡较长时间。这些静态模型不能反映骨髓中不同细胞的动态相互作用，也不能复制自然环境，导致细胞随着时间的推移而流失。因此，这些研究只能对候选药物、放疗或基因突变对骨髓的影响提供有限的预测。

利用与Wyss研究所合作开发的改进的器官芯片模型，我们在实验室中制造了一个“迷你人类骨髓”，这有可能用于药物发现、基础研究和广泛的造血疾病和毒性的转化研究，并有可能为监管评估提供一种替代动物试验的针对人类的替代方案。

仅凭一项发现，我们的骨髓芯片的血管通道允许更自然的培养基灌注，与传统的细胞培养相比，维持细胞更长的时间。这将允许在一段持续的时间内对潜在的新药进行实验，并且在一个更类似于人类患者接受潜在药物的环境中进行实验。

那么未来会怎样呢?“芯片上的身体”的概念正在研究中，多个器官芯片被连接起来，以确保每一个都能脱离隔离，并与其他器官相互作用。我们已经开始研究多器官系统，如肝脏芯片和胰腺芯片组合来模拟2型糖尿病。初步结果这表明胰岛素抵抗型肝芯片和胰腺芯片之间的相互作用与2型糖尿病中一样影响胰岛素释放。5一旦该系统得到全面测试，我们的目标是将其作为糖尿病模型进行目标验证。

我们相信，也许在5-10年内，我们将看到“芯片上的疾病”模型取得进展，我们将能够直接测试新的化合物来对抗它们设计用来治疗的疾病，而不是健康的组织。

预测科学领域正在迅速发展。人性化的模型在动物和人类之间架起了桥梁，与已经使用多年的传统人类细胞培养相比，这是一大进步。它们提供了一个环境，在这个环境中，人类细胞的行为更像它们在体内的行为，生成有关毒性、功效和其他关键效应的数据，这些数据比以前的方法更与患者相关。

器官芯片只是阿斯利康科学家们触手可及的众多激动人心的创新之一。欧洲杯微信买球如果你和我们一样相信最好的科学不会孤立地发生，那么阿斯利康非常期待你的来信。欧洲杯微信买球招聘临床药理学和安全科学职位在这里，如欲了解更多合作机会，请浏览:https://www.欧洲杯微信买球astrazeneca.com/Partnering.html

参考文献

  1. 摩根P等．五维框架对阿斯利康研发生产力的影响。欧洲杯微信买球《自然评论》药物发现, 2018;17167 - 181
  2. KJ张成泽等．使用肝脏芯片复制人类和跨物种药物毒性。科学转化医学, 2019;11日,517年
  3. 韦弗RJet al。管理药物性肝损伤的挑战:发展和部署临床前预测模型的路线图。《自然评论》药物发现, 2019;https://doi.org/10.1038/s41573-019-0048-x
  4. 周DB等．临床骨髓毒性和患者特异性病理生理的芯片再现。Nat生物医学中, 2020;https://doi.org/10.1038/s41551-019-0495-z
  5. 鲍尔等。人胰岛和肝球体在芯片上的功能耦合:一个新的人2型糖尿病体外模型。自然科学报告7: 14620 (2017)