解开复杂蛋白质药物靶点的结构秘密

总结了解我们发现和开发的药物是如何与它们所针对的蛋白质相互作用的是至关重要的。为了获得最大的成功机会，我们需要确保它们不仅击中了正确的目标，而且有正确的效果，并且在进入临床试验之前被认为是安全的。

基于结构的药物设计领域——现代药物发现的基石——从根本上依赖于能够解开复杂蛋白质三维结构秘密的技术。利用为其发明者赢得诺贝尔化学奖的革命性的低温电子显微镜(cryo-EM)技术，我们的科学家获得了关于蛋白质的生物学功能、其在疾病中的作用及其与候选药物的潜在相互作用的重要线索。

低温电子显微镜能够揭示目标分子的精细细节，以及候选药物如何结合相互作用，以帮助指导新药物的发现

目标蛋白与专有化合物相互作用的详细可视化对于指导和加速这些化合物的优化以及将它们开发成候选药物至关重要。

玛丽亚Flocco结构与生物物理学，发现科学，研发副总裁

电子束点燃了结构生物学的世界

低温电子显微镜的工作原理是快速冻结——足够快地阻止水形成冰晶——一种在单分子厚的玻璃状冰层中显微镜下的蛋白质样本。利用电子束，可以从多个视角捕捉到样本中单个分子的数十万张图像，从而可以通过计算构建出一个精细的3D模型。这些原子分辨率模型甚至有助于揭示分子结构在执行其功能时是如何移动和变化的。

在阿斯利康，低欧洲杯微信买球温电子显微镜已经使许多世界一流的蛋白质结构的鉴定成为可能，所有这些都告诉我们关于我们正在研究的一系列靶点和候选药物的新信息:

通过与医学研究委员会分子生物学实验室(LMB)的合作，我们确定了人类共济失调毛细血管扩张症突变(ATM)的结构，ATM是DNA损伤反应中的关键触发蛋白，也是肿瘤学中的主要治疗靶点^1，2
在与斯德哥尔摩大学和卡罗林斯卡学院的科学实验室的合作中，我们揭示了受体酪氨酸激酶RET的结构——与神经退行性疾病和糖尿病相关——并提出了它的激活和靶向模型^3.
与伦敦大学学院的一项合作利用低温电子显微镜阐明了磷脂酶Cγ1与FGFR1激酶复合物的结构，前者的突变与对某些癌症药物(如布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂)的耐药性有关。⁴
该研究与剑桥大学合作，描述了DNA修复酶DNA- pk的高分辨率低温电子显微镜结构，并揭示了其与参与DNA修复途径的其他蛋白质相互作用的复杂细节。⁵

分享知识和联合科学来推动发现

阿斯利康公司的结构生物学团队通过剑桥制药Cryo-EM联盟(Cambridge Pharmaceutical Cryo-EM欧洲杯微信买球 Consortium)获得了两种最先进的低温电子显微镜，该联盟与剑桥大学(University of Cambridge)、LMB、领先制造商赛默飞世尔(Thermo Fisher)和剑桥地区的其他四家制药公司合作。这个联盟不仅让我们获得最高级的技术，而且促进了我们保持门户和思想开放的文化，这样我们就可以实现我们想要实现的一切，在推进科学的边界，提供改变生活的药物。在瑞典，阿斯利康与斯德欧洲杯微信买球哥尔摩大学(Stockholm University)的科学实验室(siliflab)和卡罗林斯卡学院(Karolinska institute)的合作也提供了类似的好处。