AZD8529
作用机制:代谢性谷氨酸受体2 (mGluR2)正变构调节剂
临床前药理学
AZD8529是一种有效的(结合16 nM的Ki)和特异性PAM对mGluR2。它通过EC增强谷氨酸对mGluR2的作用50最大谷氨酸EC50移动7.4倍)和E马克斯最大电位为110%马克斯1.3倍)。在HEK细胞中检测重组表达的mGluR1、3、4、5、7和8作为激动剂、拮抗剂或PAM的特异性活性。AZD8529对mGluR5 (EC50mGluR8 (IC5023μM)。在161个受体、酶或离子通道检测中，在10μM处评估了选择性，在9个靶点上发现了适度的活性。AZD8529在啮齿动物模型中表现出浓度依赖性的精神运动活动和神经放电减少。AZD8529单独(57.8 ~ 115.7mg/kg, sc)或与非典型抗精神病药(5.8mg/kg, sc)联合使用，可逆转phenencyclidine在精神分裂症小鼠模型中引起的过度运动。
安全性和耐受性
AZD8529的单次剂量高达310毫克，重复剂量高达250毫克，每天一次，持续15天。不良事件为轻度，包括头痛和胃肠道不适。在精神分裂症患者中，AZD8529已被给予40mg剂量每第二天，连续28天。最常见的不良事件是头痛、精神分裂症和消化不良。
已经进行了长达3个月的临床前研究。大鼠治疗1、3个月，犬治疗3个月，对睾丸的可逆作用进行了描述。此外，大鼠在治疗3个月后出现白内障，高剂量对肝脏和卵巢也有轻微影响。
临床药理学
在健康志愿者中，CSF中的AZD8529水平(第12天剂量60mg，每日一次，6小时后服用)约为血浆游离部分的一半，提示血脑屏障渗透良好。
在一项为期28天的二期研究中，精神分裂症患者每天服用40mg，在PANSS评分的主要结果测量中，与安慰剂相比没有变化。
适用和排除
目前已有临床前呼吸道感染的资料，但尚未确定任何特定的风险。有生育潜力的妇女可使用高效避孕措施。
临床前安全性发现提示在未来>3周的临床研究中仔细监测对生殖器官、眼睛(裂隙灯)和肝脏的影响。