AZD8055 (mTOR抑制剂)
雷帕霉素(mTOR)激酶(TORC1/2)抑制剂的哺乳动物靶点
临床前药理学
AZD8055是一种有效的mTOR激酶选择性抑制剂，因此，可以靶向mTORC1(雷帕霉素敏感)和mTORC2(雷帕霉素不敏感)复合物。AZD8055对mTOR具有特异性(IC50值为0.8±0.2 nM，采用来自HeLa细胞的mTOR全长免疫沉淀作为elisa激酶检测的基础)。AZD8055在对260种激酶的反筛中无活性。
在一些体外模型中，AZD8055以剂量和时间依赖的方式抑制mTORC1 (S6在235/236丝氨酸上的磷酸化)和mTORC2 (AKT在473丝氨酸上的磷酸化)的下游靶点。每天两次口服含U87-MG的人胶质瘤异种移植瘤小鼠，分别用2.5、5和10 mg/kg/d的AZD8055治疗10天，其肿瘤生长抑制率分别为33%、48%和77%，呈剂量依赖性。所有剂量均可耐受。10和20 mg/kg AZD8055日给药1次，连续10 d的生长抑制率分别为57和85%。这种肿瘤生长抑制作用在许多异种移植模型的体内试验中被观察到。此外，在体内的抗肿瘤活性与体外细胞株的生长抑制作用一致。