AZD6738
作用机制:毛细血管扩张共济失调和Rad3相关(ATR)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂
临床前药理学
AZD6738是一种具有ATP竞争性、口服生物可利用性的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(ATR)抑制剂。它抑制ATR在体外对ATR底物CHK1 Ser345磷酸化抑制的IC50为0.074µM。在0.3-1.0µM范围内，通常观察到s期积累、损伤细胞周期进展和泛核γH2AX DNA损伤/复制应激标记物增加。
AZD6738在广泛范围内对其他激酶具有良好的选择性在体外检测筛选结果(0/442激酶在1µM上显示>50%的抑制)，其他pi3k样激酶DNA-PK、ATM、mTOR或AKT在细胞中没有明显抑制IC50 >5µM。
AZD6738单药治疗可抑制73/197固体和血液细胞系的增殖，3天增殖试验的IC50小于1µM。观察到灵敏度增强，但不限于ATM功能丧失的细胞系。在异种移植研究在活的有机体内AZD6738表现出剂量依赖性的CHK1磷酸化和泛核γH2AX染色增加。慢性每日口服给药作为单一治疗，对几种atm缺陷但对atm有效的异种移植模型显示出显著的剂量依赖性肿瘤生长抑制。
AZD6738在与DNA损伤化疗药物(如顺铂、卡铂、吉西他滨和苯达莫司汀)或电离辐射(IR)联合使用时表现出协同杀伤细胞的活性。在异种移植研究中观察到显著的抗肿瘤活性增强在活的有机体内当AZD6738与IR或卡铂联合治疗时，与单药治疗相比。