Tezepelumab是首个持续显著减少广泛人群严重哮喘患者病情加重的生物制剂

格林尼治时间2021年2月26日14:00

在NAVIGATOR III期试验中，在每个主要终点和关键次要终点，替塞单抗均优于安慰剂

NAVIGATOR III期临床试验的全部阳性结果显示，阿斯利康和安进的tezepelumab具有统计学意义和临床意义欧洲杯微信买球1严重、未控制哮喘患者的年度哮喘恶化率（AAER）降低。2研究结果在美国哮喘过敏与免疫学会虚拟年度会议上公布。2

与添加到SoC中的安慰剂相比，添加到标准护理（SoC）中的潜在一流药物替塞单抗在整个患者群体中的AAER在52周内降低了56%（p<0.001）。2SoC为中剂量或高剂量吸入皮质类固醇(ICS) +至少一种额外的控制药物，伴或不伴口服皮质类固醇(OCS)。2

在II期和III期临床试验中，Tezepelumab是唯一一种持续且显著降低严重哮喘患者aer的生物药物，无论基线嗜酸性粒细胞计数如何。2-9

在预先计划的亚组分析中，在基线嗜酸性粒细胞计数低于每微升300个细胞的患者中，替塞单抗使AAER降低了41%，具有统计学意义和临床意义（p<0.001）。2重要的是，在另外两个亚组中也观察到有临床意义的aer降低:39%的患者基线嗜酸性粒细胞计数低于150个/微升，70%的患者基线嗜酸性粒细胞计数大于或等于300个/微升。2

此外，与安慰剂相比，在替塞单抗治疗的患者中观察到AAER的临床意义降低，而与过敏症状态和呼出一氧化氮（FeNO）分数无关，FeNO是临床医生用于告知治疗方案的生物标记物。2

英国伦敦皇家布朗普顿医院肺科主任、NAVIGATOR III期试验的主要研究者Andrew Menzies Gow教授说：“对于许多严重哮喘患者来说，这是一个突破性的结果，尽管他们接受了标准的吸入药物和目前批准的生物制剂，但仍然面临着衰弱症状。替塞单抗有可能改变对大量严重哮喘患者的治疗，无论他们的炎症类型如何包括具有和不具有嗜酸性表型的患者。”

生物制药研发部执行副总裁Mene Pangalos说：“NAVIGATOR III期试验的前所未有的结果表明，无论血液嗜酸性粒细胞计数、过敏状态和呼出的一氧化氮分数如何，替塞单抗是第一个也是唯一一个在随机试验中证明具有临床意义的哮喘恶化缓解的哮喘生物制剂。现在有大量证据表明tezepelumab靶向炎症级联反应的顶端是有效的，我们期待着尽快将这一潜在的一流药物应用于广大严重哮喘患者。”

与安慰剂相比，替塞单抗在每个关键次要终点均有统计学意义的改善，包括肺功能测量、哮喘控制和健康相关生活质量。2

替塞单抗组和安慰剂组之间的安全性结果没有临床意义的差异。最常报告的不良事件是鼻咽炎、上呼吸道感染和头痛。2

NAVIGATOR是一个关键的III期试验，将构成监管提交的基础。

Tezepelumab可阻断胸腺基质淋巴生成素(TSLP)的作用，TSLP是一种上皮细胞因子，在哮喘炎症中发挥着关键作用。3、10NAVIGATOR是首个通过靶向TSLP治疗严重哮喘的III期临床试验。2

tezepelumab在基线嗜酸性粒细胞计数低于300个/微升的患者中显示的具有统计学意义和临床意义的恶化率降低支持了该研究美国食品和药物管理局突破性治疗指定2018年9月给予替塞单抗治疗无嗜酸性表型的严重哮喘患者。2,3Tezepelumab由阿斯利康与安进合作开发。欧洲杯微信买球

严重的哮喘
哮喘是一种异质性疾病，全世界约有3.39亿人受到影响。11、12大约10%的哮喘患者有严重的哮喘。12,13尽管使用了吸入哮喘控制药物、目前可用的生物疗法和OCS，许多重症哮喘患者仍然无法控制。12-14由于严重哮喘的复杂性，许多患者有不清楚或多种炎症驱动因素，可能不符合当前生物药物的条件或对其反应良好。13-16

严重的、无法控制的哮喘会使患者感到虚弱，患者会经历频繁的病情加重，肺功能严重受限，生活质量下降。12日,13日,17岁严重哮喘患者的死亡风险增加，并有两倍的风险哮喘相关的住院治疗。18-20还有一个巨大的社会经济负担，这些患者占哮喘相关费用的50%。21

NAVIGATOR和PATHFINDER临床试验计划
在IIb阶段路径试验的基础上，第三阶段探路者计划包括两个试验，NAVIGATOR和SOURCE。22、23该计划包括额外计划的机械和长期安全试验。

NAVIGATOR是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照试验，研究对象为18-80岁的成人和12-17岁的青少年，他们患有严重的、无法控制的哮喘，接受中剂量或高剂量ICS治疗，外加至少一种附加的控制药物(含或不含OCS)。试验人群包括大约相同比例的高(≥300个细胞/µL)和低(< 300个细胞/µL)血嗜酸性粒细胞计数的患者。该试验包括5 - 6周的筛查期，52周的治疗期和12周的治疗后随访期。在整个试验过程中，所有患者都接受了处方控制药物，没有发生变化。22

主要疗效终点是52周治疗期间的AAER。主要次要终点包括替塞单抗对肺功能、哮喘控制和健康相关生活质量的影响。22

作为预先指定分析的一部分，还根据基线血嗜酸性粒细胞计数、FeNO水平和血清特异性免疫球蛋白E（IgE）状态（常年过敏原敏感性阳性或阴性）对52周以上的患者进行AAER评估。这些是临床医生用来告知治疗方案的炎症生物标记物，包括分析患者血液（嗜酸性粒细胞/IgE）和呼出气体（FeNO）的测试。

SOURCE是一项III期多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照试验，为期48周，研究对象为需要ICS +长效β - 2激动剂(LABA)持续治疗和OCS维持治疗的严重哮喘成人患者。主要终点是每日OCS剂量较基线减少的分类百分比，同时没有失去哮喘控制。23

参与NAVIGATOR和SOURCE试验的患者有资格继续进行DESTINATION，这是一项评估长期安全性和疗效的III期延长试验。24

替塞培单抗
Tezepelumab是一种潜在的一流人类单克隆抗体，可抑制TSLP的作用，TSLP是一种关键的上皮细胞因子，位于多种炎症级联的顶端，在过敏性、嗜酸性和与严重哮喘相关的其他类型的气道炎症的起始和持续中至关重要。3、10TSLP的释放是为了应对与哮喘恶化相关的多种触发因素，包括过敏原、病毒和其他空气颗粒物。3、10哮喘患者气道中TSLP表达增加，并与疾病严重程度相关。3、25阻断TSLP可阻止免疫细胞释放促炎细胞因子，从而预防哮喘恶化并改善哮喘控制。3、25替塞单抗在炎症级联反应的顶端起作用，有可能治疗广泛的严重哮喘患者，无论其炎症类型如何。3、25

欧洲杯微信买球阿斯利康和安进合作
2020年，安进和阿斯利康更新了欧洲杯微信买球2012年合作协议替塞培单抗。阿斯利康向安进支付了中个位数的发明家专利使用费后，两家公司将继续平等分享成本和利润。阿斯利康继续引领发展，安进继续引领制造业。合作的所有方面都在联合理事机构的监督下。根据北美修订后的协欧洲杯微信买球议，安进和阿斯利康将联合将替塞培单抗商业化；安进将在美国创下销售记录，阿斯利康将在加拿大创下销售记录。阿斯利康在美国tezepelumab的毛利润份额将确认为合作收入。在美国和加拿大以外的所有国家，阿斯利康将单独将替塞培单抗商业化。阿斯利康将把美国以外的所有销售记录为产品销售，并将安进在总利润中的份额确认为销售成本。

欧洲杯微信买球阿斯利康呼吸与免疫学
呼吸与免疫学是阿斯利康的三大治疗领域之一，是公司发展的关键驱动力。欧洲杯微信买球

欧洲杯微信买球阿斯利康是呼吸护理领域公认的领导者，其吸入和生物药物在2019年为超过5300万患者提供了治疗。在50年历史的基础上，该公司旨在通过专注于早期生物主导的治疗，消除可预防的哮喘发作，并消除COPD作为前三大死亡原因的治疗，改变哮喘和慢性阻塞性肺病的治疗。公司的早期呼吸系统研究专注于新兴科学，涉及免疫机制、肺损伤和疾病和神经元功能障碍中的异常细胞修复过程。

阿斯利康在呼吸系统和免疫学领域拥有共同的途径和潜在的疾病驱动因素，从慢性肺部疾病到免疫驱动疾病领域，阿斯利康都在追随科学的发展。欧洲杯微信买球该公司在免疫学领域不断增长的业务集中在五个具有多种疾病潜力的中后期特许经营领域，包括风湿病(包括系统性红斑狼疮)、皮肤病、消化病学和系统性嗜酸性粒细胞驱动疾病。欧洲杯微信买球阿斯利康在呼吸与免疫学领域的目标是为全球数百万患者实现疾病改良和持久缓解。

欧洲杯微信买球
欧洲杯微信买球阿斯利康(AstraZeneca)是一家全球性、以科学为主导的生物制药公司，专注于处方药的发现、开发和商业化，主要用于三个治疗领域的疾病治疗——肿瘤、心血管、肾脏和代谢、呼吸和免疫。总部位于英国剑桥的阿斯利康在100多个国家开展业欧洲杯微信买球务，其创新药物被全球数百万患者使用。请访问欧洲杯微信买球astrazeneca.com并在Twitter上关注该公司＠欧洲杯微信买球．

联系人
有关如何联系投资者关系团队的详细信息，请点击在这里. 有关媒体联系人，请单击在这里．

参考文献

  1. 博尼尼M、迪保罗M、巴格纳斯科D、，等哮喘终点的最小临床重要差异:一份专家共识报告。欧洲响应版本. 2020; 29: 190137.
  2. Corre J, Bourdin A等tezepelumab在成人和青少年重度哮喘患者中的有效性和安全性:来自3期NAVIGATOR研究的结果L 46。AAAAI海报。2021年2月。
  3. 科伦J，小帕恩斯，王L，等．Tezepelumab在成人哮喘患者中的应用[已发表的纠正意见出现在英国医学杂志. 2019年5月23日；380 (21): 2082].英国医学杂志．2017;377(10): 936 - 946。
  4. 温泽尔S，卡斯特罗M，科伦J，等. 杜皮单抗在成人持续性哮喘患者中的疗效和安全性（尽管使用中高剂量吸入性皮质类固醇加长效β2激动剂）：一项随机双盲安慰剂对照关键期2b剂量范围试验。柳叶刀．2016, 388(10039): 31-44。
  5. Castro M, Corren J, Pavord id，等．Dupilumab在中至重度未控制哮喘中的有效性和安全性。英国医学杂志2018;378:2486 - 2496。
  6. Bleecker ER, FitzGerald JM, Chanez P，等，代表SIROCCO研究调查人员。benralizumab对大剂量吸入糖皮质激素和长效β 2受体激动剂(SIROCCO)不控制的严重哮喘患者的疗效和安全性:一项随机、多中心、安慰剂对照的3期试验。柳叶刀2016: 388(10056): 2115-2127。
  7. FitzGerald JM、Bleecker、Nair P、，等Benralizumab，一种抗白细胞介素-5受体α单克隆抗体，作为严重、未控制的嗜酸性哮喘（CALIMA）患者的附加治疗：一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验。柳叶刀2016: 388(10056): 2128-2141.
  8. FitzGerald JM, Bleecker ER, menzie - gow A，等．benralizumab对严重哮喘患者增强应答的预测因素:SIROCCO和CALIMA研究的合并分析柳叶刀呼吸医学. 2018; 6 (1): 51-64.
  9. Ortega HG, Liu MC, Pavord ID，等; 代表门萨调查人员。美波利珠单抗治疗严重嗜酸性哮喘患者。英国医学杂志. 2014;371(13):1198-207.
  10. 瓦里奇G，佩科拉罗A，马龙G，等．胸腺基质淋巴生成素异构体、炎症性疾病和癌症。前免疫．2018;9: 1595。
  11. 全球哮喘网络。2018年全球哮喘报告。[在线]。网址：http://www.globalasthmareport.org/Global%20Asthma%20Report%202018.pdf.[最后访问日期：2021年2月]。
  12. Chung KF、Wenzel SE、Brozek JL、，等严重哮喘的定义、评估和治疗的国际ERS/ATS指南。欧元和J。2014;43: 343 - 73。
  13. 成人严重哮喘的研究。呼吸危重症护理医学杂志．2005;172;149 - 60。
  14. Peters SP, Ferguson G, Deniz Y，等不受控制的哮喘:对患病率、疾病负担和治疗选择的综述。呼吸医学。2006;100(7): 1139 - 51。
  15. Hyland ME, Masoli M, Lanario JW，等严重哮喘患者对生物制剂无反应、有反应和超反应的可能解释。探索者Res假说Med。2019; 4:35–38.
  16. 陈丹宁，蔡格尔等。当前哮喘人群中特应性、嗜酸性和th2高哮喘表型的重叠安过敏哮喘免疫。2016; 116:37–42.
  17. 费尔南德斯股份有限公司、苏扎·马查多C公司、科埃略RC公司，等．严重哮喘患者死亡的危险因素J胸罩Pneumol。2014;40(4): 364 - 372。
  18. Chastek B、Korrer S、Nagar SP等艾尔。管理式医疗环境中严重哮喘患者的疾病经济负担J管理护理规范药剂师。2016; 22: 848–861.
  19. 哈特电视台，斯佩洛夫T，托吉亚斯A，等．贫困老年哮喘患者中复发性哮喘住院和死亡的危险因素安过敏哮喘免疫。2002;89: 467 - 73。
  20. Price D, Fletcher M, van der Molen T. 8000名欧洲患者的哮喘控制和管理:认识哮喘和症状和经验的联系(realize)调查。NPJ Prim Care Respir Med。2014; 12; 24: 14009.
  21. 世界过敏组织(WAO)。严重哮喘的管理:严重哮喘治疗费用的经济分析。可在https://www.worldallergy.org/educational_programs/world_allergy_forum/anaheim2005/blaiss.php[最后访问日期:2021年2月]。
  22. Menzies-Gow A, Colice G, Griffiths JM等NAVIGATOR：一项3期多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验，用于评估替塞单抗在成人和青少年严重、未控制哮喘患者中的疗效和安全性。和Res。2020;21(1): 266。
  23. Weschler我Colice G Griffiths JM，等资料来源：一项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验，评估替塞单抗在成人口服激素依赖性哮喘患者中减少口服激素使用的疗效和安全性。和Res。2020；21(1), 264.
  24. Clinicaltrials.gov。评估替塞单抗在成人和青少年严重、未控制哮喘患者中的安全性和耐受性的扩展研究（目的地）[在线]。网址：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03706079. [最后访问日期：2021年2月]。
  25. 李毅，王伟，吕Z等体内哮喘患者气道中IL-33和TSLP的高表达：严重难治性疾病的潜在生物标志物。免疫学杂志. 2018; 200: 2253–2262.

标签

  • 公司和金融