美国批准利帕扎治疗HRR基因突变的转移性去势抵抗前列腺癌

欧洲杯微信买球阿斯利康公司和默沙东公司(默沙东在美国和加拿大的名字是Merck & Co.， Inc.)今天宣布了这一消息Lynparza（Olaparib）已在美国批准用于患有同源重组修复（HRR）基因突变的转移性阉割前列腺癌（MCRPC）的患者。

美国食品和药物管理局(FDA)的批准是基于该研究的结果III期深度试验，发表在新英格兰医学杂志。

前列腺癌是男性中最常见的癌症，尽管MCRPC的男性的可用疗法数量增加，但五年的生存率仍然很低。HRR基因突变发生在大约20-30%的mCRPC患者中。

deep试验的主要研究人员之一、西北大学罗伯特·h·卢里综合癌症中心副主任马哈·侯赛因(Maha Hussain)说:“在精准医疗时代，前列腺癌落后于其他实体肿瘤。我很高兴得到批准Lynparza现在为美国的HRR基因突变的转移性阉割前列腺癌中的男性带来分子靶向治疗。深刻的审判是一种国际努力，我要感谢患者，他们的家人，调查人员和他们的团队参与其中。“

盲文弗雷德里克森肿瘤学总裁戴夫弗雷德里克森表示：“今天标志着第一次批准Lynparza在前列腺癌中。在深刻的试验中，Lynparza中位放射学性进展生存率增加了一倍，是唯一可以改善整体存活，与BRCA或ATM突变的男性的整体存活率，对烯醇酰胺或ABIRATERONE的PARP抑制剂。这些结果进一步确定了HRR突变的基因组检测应该是诊断和测定具有晚期前列腺癌的男性的治疗方案的关键步骤。“

MSD研究实验室高级副总裁兼全球临床开发主管、首席医疗官Roy Baynes说:Lynparza是唯一一种PARP抑制剂，III期临床数据显示，它适用于HRR基因突变的转移性去雄抵抗前列腺癌患者。这一批准强调了基因组检测的重要性，以帮助确定这一患者群体中的男性治疗方案。我们很自豪能与阿斯利康合作，实现改善患者预后的总体目标。”欧洲杯微信买球

试验的主要终点是具有BRCA1 / 2或ATM基因突变的男性中的射线照相进展的存活（RPF），HRR基因突变的亚型。结果表明Lynparza将疾病进展或死亡的风险降低66%(等于0.34的风险比;p-value <0.0001)，其rPFS中位数为7.4个月，而enzalutamide或abiraterone组为3.6个月。

Lynparza也显示RPFS在整体HRR基因突变的试验群体中的益处，关键的次要终点，并将疾病进展或死亡的风险降低51％（等于危险比为0.49; p值<0.0001）并改善RPFS中位数为5.8个月，与烯醇酰胺或abiraaterone的3.5个月。

宣布的深刻试验的其他结果2020年4月24日在整个生存期（OS）的关键次级终点中展示了统计上显着的和临床上有意义的改进Lynparza与MCRPC和BRCA1 / 2或ATM基因突变的男性中对苯甲甲酰胺或ABIRATERONE。结果表明Lynparza将死亡风险降低31％（等于0.69; p值= 0.0175），并改善OS，与烯醇酰胺或abiraaterOne的14.6个月增加。

完整的迹象是用于治疗有害或疑似有害生殖系列或体细胞HRR基因突变的MCRPC，该患者在用烯甲醛酰胺或AbiraatorOne之前进行后进展。应根据FDA批准的伴随诊断测试选择患者进行治疗Lynparza．

Lynparza目前正在欧盟和其他司法管辖区进行监管审查，用于治疗HRR基因突变的mCRPC。

欧洲杯微信买球AstraZeneca和MSD正在测试Lynparza在转移性前列腺癌的其他试验中，包括正在进行的PROpel III期试验，该试验作为一线治疗联合醋酸阿比特龙治疗mCRPC患者与单用醋酸阿比特龙患者。

金融方面的考虑

在批准之后Lynparza在美国，阿斯利康将从默欧洲杯微信买球沙东获得一笔具有里程碑意义的3500万美元的监管款项，预计将在2020年第二季度计入公司的合作收入。

转移性去势抵抗前列腺癌

前列腺癌是男性第二大常见癌症，2018年全球新诊断病例估计为130万，与高死亡率相关。¹前列腺癌的发展通常是由雄性激素，包括睾酮，引起的。²尽管使用雄激素剥夺疗法来阻止男性性激素的作用，所以当前前列腺癌生长并传播到身体的其他部位时，就会发生MCRPC。²大约10-20％的患有晚期前列腺癌的男性将在五年内开发CRPC，其中至少84％将在CRPC诊断时具有转移。^3.在CRPC诊断下没有转移的男性，33％可能在两年内开发转移。^3.尽管MCRPC的男性的可用疗法数量增加，但为期五年的生存率仍然很低。^3.

嗯基因突变

HRR基因突变发生在大约20-30%的mCRPC患者中。^4，HRR基因允许精确修复正常细胞中受损的DNA。^5、6HRR缺乏（HRD）干扰正常细胞DNA修复机制，可导致正常的细胞死亡。⁶这在癌症细胞中是不同的，HRR通路的突变会导致细胞异常生长，从而导致癌症。⁶无法适当修复DNA损伤导致基因组不稳定，并有助于癌症的病因学。⁶HRD是PARP抑制剂的良好记录的目标，例如Lynparza．PARP抑制剂通过捕获与DNA单链破裂的PARP捕获PARP，阻止抢救DNA损伤修复机制，这导致复制叉子停滞，导致其塌陷和DNA双链断裂的产生，这反过来导致癌细胞死亡。⁶

深刻的

PROfound是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签的III期临床试验Lynparza对MCRPC患者的对苯甲醛酰胺或Abiraaterone进行了用苯甲丁酰胺或Abiraatorone的先前治疗，并在BRCA1 / 2，ATM或HRR途径中的12个其他基因中的一个具有鉴定肿瘤突变。

该试验旨在分析两种队列中HRRM基因的患者：主要终点在BRCA1 / 2或ATM基因中的突变中，然后Lynparza显示临床效益，对HRRM基因患者的整体试验群进行了正式分析（BRCA1 / 2，ATM，CDK12和11其他HRRM基因;关键次级终点）。

在美国，选择患者进行治疗Lynparza基于以下FDA批准的伴侣诊断：

• FoundationOne CDX:识别前列腺肿瘤组织中hrr基因改变的患者。FoundationOne是Foundation Medicine, Inc.的注册商标。
• Bracanysis CDX：种系测试，用于鉴定BRCA1和BRCA2基因突变的患者。Myriad Genetics，Inc。拥有和商业化奶酪分析CDX。

Lynparza

Lynparza是一类一流的PARP抑制剂，也是第一个靶向治疗细胞/肿瘤中存在同源重组修复缺陷(如BRCA1和/或BRCA2突变)的DNA损伤反应(DDR)。抑制PARPLynparza导致对DNA单链突出的PARP的诱捕，复制叉的停滞，它们的崩溃和DNA双链休息和癌细胞死亡。Lynparza在DDR途径中的一系列PARP依赖性肿瘤类型中进行了测试，具有DDR途径中的缺陷和依赖性。

Lynparza目前批准了多个国家，包括欧盟的国家，用于维持铂敏感复发卵巢癌的维持治疗。它在美国，欧盟，日本，中国和其他几个国家的批准是第1线维持治疗BRCA突变的晚期卵巢癌后，响应铂基化疗后，它是抗铂的化疗。它还在美国，日本以及一些其他国家进行的种系BRCA突变，Her2阴性，转移性乳腺癌，以前用化疗治疗;在欧盟，这包括局部晚期的乳腺癌。Lynparza该药物已在美国和其他几个国家获得批准，用于治疗生殖系brca突变的转移性胰腺癌。针对卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的监管审查正在几个司法管辖区进行。

Lynparza该药物由阿斯利康和默沙东联合开发和商业化，已在全球用于治疗3万多名患者。欧洲杯微信买球Lynparza拥有任何PARP抑制剂的最广泛，最先进的临床试验开发计划，AstraZeneca和MSD正在共同努力，了解它如何影响多种PARP依赖性肿瘤作为单一疗法，并组合在多种癌症类型中。欧洲杯微信买球Lynparza是阿斯利康行业领先的针对癌症细胞DDR机制欧洲杯微信买球的潜在新药组合的基础吗

阿斯利康欧洲杯微信买球与默沙东肿瘤学战略合作

2017年7月，阿斯利康(A欧洲杯微信买球straZeneca)和默克公司(Merck & Co.， Inc.)宣布了一项全球肿瘤学战略合作，共同开发和共同商业化Lynparza，世界上第一个PARP抑制剂，和科斯鲁戈，一种激酶抑制剂，用于多种癌症类型。共同努力，公司将发展Lynparza和科斯鲁戈结合其他潜在的新药和单医疗。独立地，公司将发展Lynparza和科斯鲁戈与它们各自的PD-L1和PD-1药物组合。

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