写道：
诊断经理，肿瘤学
全球高级医疗事务领导者，诊断，肿瘤学企业单位
精密药物将合适的患者连接到正确的疗法，并具有显着改善癌症患者护理。我们对DNA损伤的理解（DDR），我们的一个关键科学平台而且它在癌症中发挥的作用使我们能够进一步推动我们的研究，以靶向广泛的癌症，包括难以治疗或侵略性的癌症。1
DNA损伤每天发生损伤，DDR描述了检测和修复DNA损伤的多种方式。两个关键因素影响DDR - DNA损伤的类型，以及在细胞分裂期间发生损坏。2虽然某些类型的DNA损伤迅速修复，但复杂的DNA损伤需要更长时间的修复。在这种情况下，途径被激活以暂停单元划分并留出时间进行修复。
重要的是，由于在癌症发展过程中失去了一种或多种DDR能力，大多数癌症对DDR具有更大的依赖性。3.通过了解和识别这些依赖性，我们可以使用精密药方法和靶向DDR抑制剂来最大化DNA损伤并选择性地杀死癌细胞。这为癌症治疗提供了有针对性的癌症方法，潜力可以改善多种肿瘤类型的患者结果。1-2,4
HRR和HRD的价值
DNA双链断裂或DSB，是最遗传毒性的DNA损伤形式。健康细胞可以通过同源重组修复（HRR）有效地固定DSB，这是一种有效的，主要是无差无差的途径。使用基因的第二拷贝作为DNA模板，这些蛋白质以协调的方式工作以修复休息和恢复基因组正直。
具有混合性HRR的细胞依赖于易于易于易于易于修复DSB的易于易受易于的途径，导致遗传畸变和基因组不稳定性的积累。这种像差可以是DNA的部分的损失或重排，包括整个基因。这种HRR能力丧失的这种表型和相关的基因组不稳定性称为同源重组缺乏或HRD。5,6
利用癌症的HRD和遗传突变
聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂可以通过阻断PARP酶活性来利用癌细胞中的HRD6.，防止DNA单链断裂修复并将PARP捕获到DNA上。在复制细胞中，这可以导致通常通过HRR途径修复的DNA双链断裂。在HRD肿瘤中，例如，具有乳腺癌敏感性基因1/2的人（BRCA1./ 2）功能突变的丧失，PARP抑制剂治疗可导致无规模的基因组不稳定性和癌细胞死亡水平。1,7
临床效用已在四种肿瘤类型（卵巢，前列腺，乳腺和胰腺）中的PARP抑制剂证明，其中患者被选择用于肿瘤显示同源重组缺乏。BRCA基因中的致病性突变是同源重组缺乏的原型原因，并且BRCA测试证明了一种有效的诊断工具。最近的临床研究探索了使用“超越BRCA之外”的诊断。这些通常被称为“HRR基因面板”和“HRD基因组不稳定”测试。
2发现肿瘤缺陷的方法
- 一种方法是对HRR基因进行序列，寻找遗传的病原或有害的突变功能[kg（2]。这称为HRR基因面板测试，可以被认为是导致HRD的突变的测试。
- 另一种方法是检测和量化由于HRR能力的丧失而导致的基因组像差，并且是HRD表型的特征。这称为HRD基因组不稳定测定，也称为瘢痕测试。
该3D动画解释了HRR基因面板和HRD基因组不稳定检测背后的原理以及这些诊断测试工作以及他们找到效用的临床环境。
使用正确的测试来识别合适的患者进行正确的治疗方法
精密药物不仅在引进新型治疗中的革命，还具有识别最有可能受益的患者的相关分子诊断。诊断科学往往很复杂，所以我们致力于解开这种复杂性并提供构建对诊断使用的意识和信心的工具。我们致力于推动科学的界限，并利用我们的DDR目标促进精密药物的价值，为患者提供最佳结果。
参考
1.雷德班等（2016）。同源重组缺乏和卵巢癌。欧洲癌症杂志，60，PP.49-58。
2. Ciccia等。（2010）。DNA损伤反应：用刀具安全。分子细胞，40（2），pp.179-204。
3.哈克姆。（2008）。DNA损坏修复;黄金三镖客。APMO Journal，27，PP.589-605。
4. O'Connor（2015年）。针对癌症的DNA损伤反应。分子细胞，60（4）pp.547-560。DOI：10.1016 / J.MOLCE.10.040
5. Heeke等人。（2018）。多种癌症类型的同源重组相关基因突变的患病率。JCO精密肿瘤学，2018。
6. Da Cunha Colombo Bonadio等人。（2018）。卵巢癌的同源重组缺乏：对其流行病学和管理的综述。诊所（圣保罗，巴西），73（10），E450S。
7. Morales等。（2014）。综述聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的作用机制和癌症和其他疾病靶向的理由机制。真核基因表达中的关键评论，24（1），PP.15-28。
Z4-30781
准备日期：3月2021年3月
